Droshaの不活性化変異は遺伝性出血性毛細血管拡張症に類似した血管異常を仲介する

Sci. Signal. 16 Jan 2018:
Vol. 11, Issue 513, eaan6831
DOI: 10.1126/scisignal.aan6831

Xuan Jiang^1,*, Whitney L. Wooderchak-Donahue^2,3,*, Jamie McDonald³, Prajakta Ghatpande¹, Mai Baalbaki¹, Melissa Sandoval¹, Daniel Hart¹,⁴, Hilary Clay¹, Shaun Coughlin¹, Giorgio Lagna¹, Pinar Bayrak-Toydemir^2,3,†, and Akiko Hata^1,4,†

¹ Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
² Associated Regional and University Pathologists Institute for Clinical and Experimental Pathology, Salt Lake City, UT 84108, USA.
³ Department of Pathology, University of Utah, Salt Lake City, UT 84108, USA.
⁴ Department of Biochemistry and Biophysics, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.

† Corresponding author. Email: pinar.bayrak-toydemir@aruplab.com (P.B.-T.); akiko.hata@ucsf.edu (A.H.)

* These authors contributed equally to this work.

要約

トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）および骨形成タンパク質（BMP）ファミリーのサイトカインは、血管の形態形成と恒常性を決定的に調節する。TGF-βまたはBMPシグナル伝達の障害は、遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT）などの遺伝性血管障害を引き起こす。マイクロRNA（miRNA）生合成の重要な酵素であるDroshaも、Smadとの相互作用と、両者の協調によるmiRNAを介した遺伝子発現制御を通じて、TGF-βおよびBMP経路を調節する。われわれは、血管内皮のDrosha を欠損したマウスに、拡張した無秩序な血管構造、動静脈瘻、出血などの、HHTに類似した血管表現型が発現したことを報告する。既知の病原性変異をもたないHHT患者のエクソームシーケンシングにより、DROSHAのまれな非同義バリアントの過剰出現が明らかになった。これらのDROSHAバリアントのうち2つ（P100L、R279L）は、Smadと相互作用せず、触媒活性が不十分であった。ゼブラフィッシュにおいて、これらの変異体の発現または Drosha のモルフォリノ介在性ノックダウンにより、血管新生の欠損と血管透過性の異常が生じた。総合すると、われわれの研究は、血管の発生と血管統合性の維持におけるDroshaの重要な役割を示しており、これまで認められていなかった、Droshaの機能障害とHHTの関連を明らかにしている。

Citation: X. Jiang, W. L. Wooderchak-Donahue, J. McDonald, P. Ghatpande, M. Baalbaki, M. Sandoval, D. Hart, H. Clay, S. Coughlin, G. Lagna, P. Bayrak-Toydemir, A. Hata, Inactivating mutations in Drosha mediate vascular abnormalities similar to hereditary hemorrhagic telangiectasia. Sci. Signal. 11, eaan6831 (2018).