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SILACによってLAD1をEGFに応答するフィラミン結合性アクチン動態調節因子および侵襲性乳腺腫瘍マーカーとして同定

SILAC identifies LAD1 as a filamin-binding regulator of actin dynamics in response to EGF and a marker of aggressive breast tumors

Research Article

Sci. Signal. 30 Jan 2018:
Vol. 11, Issue 515, eaan0949
DOI: 10.1126/scisignal.aan0949

Lee Roth1, Swati Srivastava1, Moshit Lindzen1, Aldema Sas-Chen1, Michal Sheffer2,*, Mattia Lauriola1,†, Yehoshua Enuka1, Ashish Noronha1, Maicol Mancini1,‡, Sara Lavi1, Gabi Tarcic1,§, Gur Pines1,¶, Nava Nevo1, Ori Heyman1, Tamar Ziv3, Oscar M. Rueda4, Davide Gnocchi1, Eli Pikarski5, Arie Admon3, Carlos Caldas4, and Yosef Yarden1,‖

1 Department of Biological Regulation, Weizmann Institute of Science, Rehovot 76100, Israel.
2 Department of Physics of Complex Systems, Weizmann Institute of Science, Rehovot 76100, Israel.
3 The Smoler Protein Center, Department of Biology, Technion, Haifa 32000, Israel.
4 Cancer Research UK Cambridge Institute and the Cambridge Cancer Centre, Department of Oncology, University of Cambridge, Cambridge CB2 2XZ, UK.
5 Department of Immunology and Cancer Research and Department Pathology, Hebrew University-Hadassah Medical School, Jerusalem 91010, Israel.

‖Corresponding author. Email: yosef.yarden@weizmann.ac.il

* Present address: Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.

† Present address: Department of Experimental, Diagnostic and Specialty Medicine and Center for Applied Biomedical Research, S. Orsola-Malpighi University Hospital, University of Bologna, Bologna 40126, Italy.

‡ Present address: Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, INSERM U119, 208, rue des Apothicaires, 34298 Montpellier Cedex 5, France.

§ Present address: Jerusalem BioPark, 1st Kiryat Hadassah, Hadassah Ein-Kerem Medical Center, Jerusalem 9112001, Israel.

¶ Present address: Renewable and Sustainable Energy Institute, University of Colorado, Boulder, 4001 Innovation Drive, Boulder, CO 80303, USA.

要約

増殖因子に誘導される増殖と遊走を模倣する変異は、乳腺腫瘍の侵襲性サブタイプの特徴である。この過程に関与するが現在は知られていないプレーヤーを解明するために、われわれは、培養中に上皮増殖因子(EGF)で刺激した非形質転換乳腺上皮細胞(MCF10A)のホスホプロテオミクス解析を行った。そして、これまでほとんど特徴付けされていなかったタンパク質ladinin-1(LAD1)を、リン酸化によって調節されるEGF-ERK経路メディエータとして同定した。また、さらなる実験によって、LAD1が乳腺細胞の増殖と遊走を調節することを明らかにした。LAD1は、EGFに応答して転写誘導され、リン酸化され、アクチンストレス線維と部分的に共局在した。酵母ツーハイブリッド法、近接連結法、免疫共沈降法によって、LAD1がフィラミンと呼ばれるアクチン架橋タンパク質に結合することが明らかになった。共沈降解析では、LAD1がおそらく足場タンパク質14-3-3σ(別名SFN)と共同でアクチン動態に関与していることが示唆された。動物モデルにおいてLAD1を欠損させると、細胞の生存に関連する転写産物の発現が減少し、乳がん異種移植片の増殖が抑制された。さらに、LAD1は患者の予後不良を予測し、トリプルネガティブ腫瘍、HER2陽性腫瘍に部分的に相当する統合クラスター5および10として特徴付けられる乳がんの侵襲性サブタイプで高度に発現している。このように、これらの知見は、ヒト乳腺腫瘍の細胞遊走と発がん性獲得に決定的に関与する細胞骨格構成要素を明らかにしている。

Citation: L. Roth, S. Srivastava, M. Lindzen, A. Sas-Chen, M. Sheffer, M. Lauriola, Y. Enuka, A. Noronha, M. Mancini, S. Lavi, G. Tarcic, G. Pines, N. Nevo, O. Heyman, T. Ziv, O. M. Rueda, D. Gnocchi, E. Pikarski, A. Admon, C. Caldas, Y. Yarden, SILAC identifies LAD1 as a filamin-binding regulator of actin dynamics in response to EGF and a marker of aggressive breast tumors. Sci. Signal. 11, eaan0949 (2018).

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