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サイトカイン受容体とサイトカイン共通ガンマ鎖の親和性のヒエラルキーが経路のクロストークをもたらす

A hierarchy of affinities between cytokine receptors and the common gamma chain leads to pathway cross-talk

Research Article

Sci. Signal. 03 Apr 2018:
Vol. 11, Issue 524, eaal1253
DOI: 10.1126/scisignal.aal1253

Pauline Gonnord*,†, Bastian R. Angermann*,‡, Kaitlyn Sadtler§,¶, Erin Gombos||, Pascal Chappert**, Martin Meier-Schellersheim††,‡‡, and Rajat Varma††,‡‡,§§

Computational Biology Unit, Laboratory of Systems Biology, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.

‡‡ Corresponding author. Email: mms@niaid.nih.gov (M.M.-S.); rvarma@xencor.com (R.V.)

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: INSERM, U1043, Centre de Physiologie Toulouse-Purpan, Toulouse F-31300, France.

‡ Present address: AstraZeneca, Respiratory, Inflammation and Autoimmunity iMed, Pepparedsleden 1, Mölndal, Sweden.

§ Present address: Department of Chemical Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02142, USA.

¶ Present address: Department of Anesthesia and Critical Care Medicine, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.

|| Present address: University of Connecticut School of Medicine, Farmington, CT 06030, USA.

** Present address: Institut Necker Enfants Malades, INSERM U1151, CNRS, UMR8253, Faculté de Médecine, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.

†† These authors contributed equally to this work.

§§ Present address: Xencor Inc., 111 West Lemon Avenue, Monrovia, CA 91016, USA.

要約

サイトカイン共通ガンマ鎖(γc)ファミリーに属するサイトカインのシグナル伝達は共通のγc受容体サブユニットに依存している。本稿では、T細胞表面上のγc量の制限によって生じる、受容体レベルで作用する迅速なサイトカイン誘導性経路クロストークの存在を報告する。本研究ではこのようなγc量の制限により、IL-7に前もって曝露した後のインターロイキン-4(IL-4)およびIL-21受容体応答が減少するが、その逆は生じないことを明らかにした。計算モデルと定量的実験アッセイを併用した結果、非対称のクロストークにより、サイトカインによる刺激前でも、「プライベート-」IL-7受容体サブユニット(IL-7Rα)が多くのγc分子と結合できることが示された。T細胞をIL-7に曝露すると、 IL-7Rα:IL-7複合体の高γc 親和性により、遊離γc量がIL-7濃度依存的にさらに減少した。IL-4Rαとγc間の生物発光共鳴エネルギー移動(BRET)は、IL-7Rαの過剰発現時には減少した。また、IL-7Rα、IL-4Rαおよびγc発現系では、IL-4Rαとγc間のBRETはIL-4結合後に増加し、細胞のIL-7前曝露後には減少したことから、IL-7RαとIL-7Rα:IL-7複合体は他のサイトカイン受容体複合体に対するγc のアクセシビリティを制限するという仮説が裏付けられた。われわれは、複合体炎症性環境では、このような非対称のクロストークがサイトカイン応答性のヒエラルキーを構築していることを提唱する。

Citation: P. Gonnord, B. R. Angermann, K. Sadtler, E. Gombos, P. Chappert, M. Meier-Schellersheim, R. Varma, A hierarchy of affinities between cytokine receptors and the common gamma chain leads to pathway cross-talk. Sci. Signal. 11, eaal1253 (2018).

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