トランケーションおよびモチーフに基づく全がん解析から腫瘍抑制キナーゼを解明

Sci. Signal. 17 Apr 2018:
Vol. 11, Issue 526, eaan6776
DOI: 10.1126/scisignal.aan6776

Andrew M. Hudson^1,2,*, Natalie L. Stephenson^1,3,*, Cynthia Li¹, Eleanor Trotter¹, Adam J. Fletcher⁴, Gitta Katona¹, Patrycja Bieniasz-Krzywiec¹, Matthew Howell^1,5, Chris Wirth⁶, Simon Furney⁷, Crispin J. Miller^5,6, and John Brognard^1,8,†

¹ Signalling Networks in Cancer Group, Cancer Research UK Manchester Institute, The University of Manchester, Manchester M20 4BX, UK.
² Division of Cancer Sciences, University of Manchester, Manchester Academic Health Science Centre, Christie Hospital NHS Foundation Trust, Wilmslow Road, Manchester M20 4BX, UK.
³ LIGHT Laboratories, Faculty of Biological Science, The University of Leeds, Leeds LS2 9JT, UK.
⁴ Clinical and Experimental Pharmacology Group, Cancer Research UK Manchester Institute, The University of Manchester, Manchester M20 4BX, UK.
⁵ RNA Biology Group, Cancer Research UK Manchester Institute, The University of Manchester, Manchester M20 4BX, UK.
⁶ Computational Biology Support, Cancer Research UK Manchester Institute, The University of Manchester, Manchester M20 4BX, UK.
⁷ Genomic Oncology Research Group, Physiology and Medical Physics, Royal College of Surgeons in Ireland, Dublin 2, Ireland.
⁸ Laboratory of Cell and Developmental Signaling, National Cancer Institute at Frederick, Frederick, MD 21702-1201, USA.

† Corresponding author. Email: john.brognard@nih.gov

* These authors contributed equally to this work.

要約

がんゲノミクスの重要な課題は、ある腫瘍に含まれる多数の天然の「パッセンジャー」変異の中から、「ドライバー」変異を同定することである。さもないと変異のノイズの中で失われることになる「ドライバー」変異を同定するため、われわれはキナーゼ活性に重要なモチーフにより、ゲノムデータのフィルタリングを行った。スクリーニングの第一段階として、Cancer Cell Line EncyclopediaおよびThe Cancer Genome Atlasからのデータを用いて、キナーゼドメイン内またはその前で生じているトランケーション変異をもつキナーゼを特定した。上位30の腫瘍抑制キナーゼを並べ、アミノ酸の保存と変異頻度をもとに機能喪失型（LOF）変異のホットスポットを同定した。新規のLOF変異の機能的結果を生化学的に検証し、上位15のホットスポットのLOF残基を全がん解析に用いて、腫瘍抑制キノームを決定した。順位付けしたリストから、胃がんの腫瘍抑制因子候補として（その変異頻度はこのがん種の変異ノイズの範囲内であったものの）、c-Jun N末端キナーゼ（JNK）経路の不可欠なメディエーターであるMAP2K7が明らかにされた。MAP2K7の変異の大半はその触媒活性を消失させ、MAP2K7またはその下流キナーゼJNKにLOF変異を保有する胃がん細胞でJNK経路を再活性化したとき、軟寒天中のクローン形成能および増殖が抑制された。このことは、胃がんにおけるJNK経路の不活性化の機能的重要性を示している。まとめると、われわれのデータから、機能的がんドライバー変異を同定するために幅広く応用できる戦略が明らかにされ、胃がんにおける腫瘍抑制経路としてJNK経路が決定された。

Citation: A. M. Hudson, N. L. Stephenson, C. Li, E. Trotter, A. J. Fletcher, G. Katona, P. Bieniasz-Krzywiec, M. Howell, C. Wirth, S. Furney, C. J. Miller, J. Brognard, Truncation- and motif-based pan-cancer analysis reveals tumor-suppressing kinases. Sci. Signal. 11, eaan6776 (2018).