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多量のエネルギーを要する胚中心形成の過程でB細胞を助けるために、R-Ras2が必要

R-Ras2 is required for germinal center formation to aid B cells during energetically demanding processes

Research Article

Sci. Signal. 29 May 2018:
Vol. 11, Issue 532, eaal1506
DOI: 10.1126/scisignal.aal1506

Pilar Mendoza1,*, Nuria Martínez-Martín1,*,†, Elena R. Bovolenta1, Diana Reyes-Garau1, Pablo Hernansanz-Agustín2, Pilar Delgado1, Manuel D. Diaz-Muñoz3, Clara L. Oeste1, Isabel Fernández-Pisonero4, Ester Castellano4, Antonio Martínez-Ruiz2,5, Diego Alonso-Lopez4, Eugenio Santos4, Xosé R. Bustelo4, Tomohiro Kurosaki6, and Balbino Alarcón1,†

1 Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Universidad Autónoma de Madrid, Cantoblanco, 28049 Madrid, Spain.
2 Servicio de Inmunología, Hospital de la Princesa, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spain.
3 INSERM UMR1043/CNRS UMR5282, Centre Hospitalier Universitaire (CHU) Purpan, BP3028, 31024 Toulouse, France.
4 Centro de Investigación del Cáncer, Instituto de Biología Molecular y Celular del Cancer, and Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)-University of Salamanca, Campus Unamuno s/n, 37007 Salamanca, Spain.
5 Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), 28006 Madrid, Spain.
6 Laboratory for Lymphocyte Differentiation, RIKEN Research Center for Allergy and Immunology, Tsurumi-ku, Kanagawa 230-0045, and Laboratory of Lymphocyte Differentiation, World Premier Institute (WPI) Immunology Frontier Research Center, Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan.

† Corresponding author. Email: balarcon@cbm.csic.es (B.A.); nmartinez@cbm.csic.es (N.M.-M.)

* These authors contributed equally to this work.

要約

B細胞は、末梢リンパ器官内で抗原を認識すると、T細胞およびその他の免疫細胞を相互作用し、B細胞のクローン増殖、免疫グロブリンクラススイッチおよび親和性成熟に必要な胚中心(GC)と呼ばれる形態学的構造を一時的に形成する。GC応答として知られるこの過程は、B細胞の代謝的再プログラミングを必要とし、多量のエネルギーを要する。本研究では、Ras関連グアノシン三リン酸加水分解酵素(GTPアーゼ)R-Ras2(TC21とも呼ばれる)がGC応答において、必須の、非冗長な、B細胞固有の役割を担っていることを明らかにした。B細胞のGC B細胞への転換およびその増殖はいずれもR-Ras2欠損マウスでは障害されたが、非常に関連のあるR-Rasサブファミリーメンバーまたは従来のH-RasとN-Ras GTPアーゼの両方が欠損したマウスでは障害されなかった。R-Ras2非存在下では、活性化B細胞における酸化的リン酸化の亢進も好気的解糖の亢進も認められなかった。われわれは、R-Ras2がB細胞受容体(BCR)とCD40の両方のエフェクターであり、それらの非存在下で、B細胞においてPI3K-Akt-mTORC1経路活性化の障害、ミトコンドリアDNA複製の低下および糖代謝に関与する遺伝子の発現の低下が認められることを明らかにした。大部分のB細胞リンパ腫はGC B細胞またはGC応答を受けたB細胞から生じるため、本研究のデータから、R-Ras2はB細胞悪性腫瘍における代謝も調節すると考えられる。

Citation: P. Mendoza, N. Martínez-Martín, E. R. Bovolenta, D. Reyes-Garau, P. Hernansanz-Agustín, P. Delgado, M. D. Diaz-Muñoz, C. L. Oeste, I. Fernández-Pisonero, E. Castellano, A. Martínez-Ruiz, D. Alonso-Lopez, E. Santos, X. R. Bustelo, T. Kurosaki, B. Alarcón, R-Ras2 is required for germinal center formation to aid B cells during energetically demanding processes. Sci. Signal. 11, eaal1506 (2018).

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