Lglは、Vap33とV-ATPアーゼ複合体の相互作用を促進することにより、エンドソーム小胞酸性化およびNotchシグナル伝達を抑制する

Sci. Signal. 05 Jun 2018:
Vol. 11, Issue 533, eaar1976
DOI: 10.1126/scisignal.aar1976

Marta Portela^1,2,3, Liu Yang^4,*, Sayantanee Paul⁴, Xia Li⁵, Alexey Veraksa⁴, Linda M. Parsons^2,6,†,‡, and Helena E. Richardson^1,2,7,‡,§

¹ Department of Biochemistry and Genetics, La Trobe Institute for Molecular Science, La Trobe University, Melbourne, Victoria 3086, Australia.
² Cell Cycle and Development Laboratory, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Victoria 3002, Australia.
³ Department of Molecular, Cellular and Developmental Neurobiology, Cajal Institute, Avenida Doctor Arce, 37, Madrid 28002, Spain.
⁴ Department of Biology, University of Massachusetts, Boston, MA 02125, USA.
⁵ Department of Mathematics and Statistics, La Trobe University, Melbourne, Victoria 3086, Australia.
⁶ Department of Anatomy and Neuroscience, University of Melbourne, Melbourne, Victoria 3010, Australia.
⁷ Sir Peter MacCallum Department of Oncology, Department of Anatomy and Neuroscience, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Melbourne, Melbourne, Victoria 3010, Australia.

§ Corresponding author. Email: h.richardson@latrobe.edu.au

* Present address: Lewis-Sigler Institute for Integrative Genomics, Princeton University, Princeton, NJ 08544, USA.

† Present address: School of Biological Sciences, Monash University, Clayton, Victoria 3800, Australia.

‡ These author contributed equally to this work as co-senior authors.

要約

上皮細胞の極性は組織増殖および腫瘍形成と関連がある。腫瘍抑制因子および細胞極性タンパク質であるlethal-2-giant larvae（Lgl）は、キイロショウジョウバエにおいて、Hippoシグナル伝達を促進し、Notchシグナル伝達を阻害することにより、組織増殖を制限する。Notchシグナル伝達は、エンドソーム小胞酸性化の亢進により、γセクレターゼによるNotchのタンパク質分解プロセシングおよび酸性化が促進されるため、lgl変異体組織の方が野生型組織よりも亢進している。本研究では、lgl変異体組織におけるNotchシグナル伝達亢進および組織増殖障害は、液胞型アデノシントリホスファターゼ（V-ATPアーゼ）が媒介するエンドソーム小胞酸性化に依存することを明らかにした。LglはVap33（33 kDaのVAMP結合タンパク質）と相互作用することにより、V-ATPアーゼの活性を促進した。Vap33は物理的および遺伝学的にLglおよびV-ATPアーゼのサブユニットと相互作用し、V-ATPアーゼ介在エンドソーム小胞酸性化およびNotchシグナル伝達を抑制した。Vap33の過剰発現によって、V-ATPアーゼの構成要素Vha44の存在量が減少し、一方、Lglのノックダウンによって、Vap33とV-ATPアーゼの構成要素Vha68-3との結合が低減した。本研究のデータから、LglはVap33とV-ATPアーゼの結合を促進することによって、V-ATPアーゼ介在エンドソーム小胞酸性化を阻害し、それによって、γセクレターゼ活性、Notchシグナル伝達および組織増殖を低下させることが示された。これらの所見は、極性を損なった上皮がんにVap33およびV-ATPアーゼ活性の脱調節が関与していることを示唆している。

Citation: M. Portela, L. Yang, S. Paul, X. Li, A. Veraksa, L. M. Parsons, H. E. Richardson, Lgl reduces endosomal vesicle acidification and Notch signaling by promoting the interaction between Vap33 and the V-ATPase complex. Sci. Signal. 11, eaar1976 (2018).