BDNFは、JAK/STAT経路の活性化を介してGABA_A受容体の転写を選択的に調節する

Sci. Signal., 14 October 2008
Vol. 1, Issue 41, p. ra9
[DOI: 10.1126/scisignal.1162396]

Ingrid V. Lund^1*, Yinghui Hu^3,4*, YogendraSinh H. Raol², Rebecca S. Benham^3,4, Ramona Faris^4,5, Shelley J. Russek4†, and Amy R. Brooks-Kayal^6,7†

¹ Neuroscience Graduate Group and Departments of Neurology and Pediatrics, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
² Division of Neurology, Children's Hospital, Philadelphia, PA 19104, USA.
³ Program in Biomedical Neurosciences, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.
⁴ Laboratory of Translational Epilepsy, Department of Pharmacology, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.
⁵ Laboratory of Molecular Neurobiology, Department of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.
⁶ Division of Neurology, Department of Pediatrics, University of Colorado Denver School of Medicine, Denver, CO 80045, USA.
⁷ Division of Neurology, The Children's Hospital, 13123 East 16th Avenue, B155, Aurora, CO 80045, USA.
* These authors contributed equally to this work.
†To whom correspondence should be addressed. E-mail: srussek@bu.edu (S.J.R.) and brooks-kayal.amy@tchden.org(A.R.B.)

要約 : γアミノ酪酸（GABA）のタイプA受容体（GABA_AR）は脳内の主要な抑制性神経伝達物質受容体である。この受容体の複数のサブユニットは、その発現に局所性、発生段階特異性、ならびに疾病に関連する適応性を示す。しかし、GABA_ARのサブユニットの発現を調節する調節ネットワークはまだ十分に解明されていない。本稿では、てんかんと関連のあるGABA_ARのα1サブユニットにみられる発作誘導性の発現低下が、脳由来神経栄養因子（BDNF）によって調節されるJanusキナーゼ（JAK）／シグナル伝達性転写因子（STAT）経路を介していることを報告する。BDNF依存性および発作依存性のSTAT3リン酸化が起こると、サイクリックアデノシン一リン酸（cAMP）応答配列結合タンパク質（CREB）ファミリーのメンバーであるICER（inducible cAMP early repressor、誘導性cAMP初期抑制因子）が、リン酸化されたCREBとGabra1遺伝子のcAMP応答配列（CRE）部位において結合する。in vivoではJAK/STAT経路を抑制すると、発作誘導性のGABA_ARのα1サブユニットの存在量低下が阻止される。また、BDNFはJAK/STAT経路に非依存的にGABA_ARのα4サブユニットの存在量を増大させることが知られていることから、BDNFは少なくとも2つの異なる経路を介して作用し、GABA_AR依存性シナプス抑制に影響していることが示唆される。