γ-セクレターゼはLRP1のプロセシングを通じて炎症応答を抑制する

Sci. Signal., 25 November 2008
Vol. 1, Issue 47, p. ra15
[DOI: 10.1126/scisignal.1164263]

Kai Zurhove^1,2, Chikako Nakajima^1,2, Joachim Herz^2,3, Hans H. Bock^1,2, and Petra May^1,2*

¹ Department of Medicine II, University Hospital and University of Freiburg, 79106 Freiburg, Germany.
² Centre of Neurosciences, University Hospital and University of Freiburg, 79104 Freiburg, Germany.
³ Department of Molecular Genetics, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: Petra.May@zfn.uni-freiburg.de

要約 : 炎症は、潜在的に自己破壊的な過程であり、厳密な制御を必要とする。我々は、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1 (LRP1)がリポ多糖(LPS)?誘導性遺伝子の転写を抑制する核内シグナル伝達機構を同定した。LPSは、LRP1の細胞外ドメインのタンパク質分解によるプロセシングを亢進させ、その結果としてγセクレターゼ依存性にLRP1細胞内ドメイン（ICD）が細胞膜から遊離し、核内に移動してインターフェロン-γプロモーターに結合してこれを抑制する。LRP1非存在下では、LPS標的遺伝子の基本的転写およびLPS誘導性の炎症性サイトカイン分泌が亢進する。LRP1-ICDとインターフェロン調節因子(IRF-3)の相互作用が、IRF-3の核外輸送およびプロテアソームによる分解を促進する。このように、LRP1の膜内プロセシングを介する炎症応答のフィードバック抑制が、γセクレターゼの生理的役割の特徴である。