グリオーマにおいて、EGFRはPKCを介してAkt非依存的にmTORへシグナルを送る

Sci. Signal., 27 January 2009
Vol. 2, Issue 55, p. ra4
[DOI: 10.1126/scisignal.2000014]

Qi-Wen Fan^1,2,3,4, Christine Cheng^1,2,3,4, Zachary A. Knight^5,6,7, Daphne Haas-Kogan^3,4, David Stokoe^3,4, C. David James^3,4, Frank McCormick⁴, Kevan M. Shokat^5,6,7, and William A. Weiss^1,2,3,4,5*

¹ Department of Neurology, University of California, 533 Parnassus Avenue, San Francisco, CA 94143, USA.
² Department of Pediatrics, University of California, San Francisco, CA 94143, USA.
³ Department of Neurological Surgery and Brain Tumor Research Center, University of California, San Francisco, CA 94143, USA.
⁴ Comprehensive Cancer Center, University of California, San Francisco, CA 94143, USA.
⁵ Program in Chemistry and Chemical Biology, University of California, San Francisco, CA 94158, USA.
⁶ Department of Cellular and Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco, CA 94158, USA.
⁷ Howard Hughes Medical Institute, University of California, San Francisco, CA 94158, USA.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: weiss@cgl.ucsf.edu

要約 : グリオブラストーマでは、上皮増殖因子（epidermal growth factor：EGF）受容体（EGF receptor：EGFR）をコードする遺伝子の増幅が生じていることが多く、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（phosphatidylinositol 3'-kinase：PI3K）、Akt、哺乳類のラパマイシン標的タンパク質（mammalian target of rapamycin：mTOR）を含む下流キナーゼが活性化を引き起こす。本稿では、mTORおよびその下流基質であるリボソームタンパク質S6（ribosomal protein S6：rpS6）のリン酸化がEGFR阻害剤の抗増殖作用に対する確実なバイオマーカーであることを示す。PI3Kの負の調節因子である第10染色体上ホスファターゼ・テンシン・ホモログ（phosphatase and tensin homolog on chromosome 10：PTEN）をコードする遺伝子PTENの野生型細胞では、EGFRシグナル伝達の阻害がリン酸化mTOR（p-mTOR）およびリン酸化rpS6（p-rpS6）の存在量の減少に相関していた。これとは対照的に、PTEN変異型細胞では、EGFRシグナル伝達の阻害はp-mTORやp-rpS6に影響を与えず、いずれもEGFR阻害剤に耐性を示した。リン酸化Akt（p-Akt）の存在量はEGFRシグナル伝達の阻害に応じて減少したが、AktはEGFRとmTORの間のシグナル伝達には不要であった。我々は、EGFRとmTORをつなぐAkt非依存性経路を同定したが、この経路はプロテインキナーゼC（PKC）に決定的に依存していた。このような観察結果と一致して、原発性ヒトグリオブラストーマでは、EGFRの存在量は概してrpS6およびPKCのリン酸化と相関していたが、Aktのリン酸化との相関はほとんどなかった。PKCを阻害するとPTENやEGFRの状態とは無関係にグリオーマ細胞の生存率を低下させた。このことは、グリオーマに対してPKC阻害薬を試すべきであることを示唆する。これらの発見は、グリオーマにおけるEGFRとmTORの間のシグナル伝達の重要性を強調し、PKCαをこのネットワークの必須要素として同定し、グリオーマにおけるEGFRとmTORの共役に不可欠な仲介役としてのAktの必要性に疑問を投げかける。