インターロイキン17受容体のシグナル伝達は、調節ドメイン2で連続して起こるリン酸化によってC/EBPβを阻害する

Sci. Signal., 24 February 2009
Vol. 2, Issue 59, p. ra8
[DOI: 10.1126/scisignal.2000066]

Fang Shen^1*, Nan Li², Padmaja Gade³, Dhananjaya V. Kalvakolanu³, Timothy Weibley¹, Brad Doble⁴, James R. Woodgett5, Troy D. Wood², and Sarah L. Gaffen^1,6†

¹ Department of Oral Biology, University at Buffalo, State University of New York, Buffalo, NY 14214, USA.
² Department of Chemistry, University at Buffalo, State University of New York, Buffalo, NY 14260, USA.
³ Department of Microbiology and Immunology, Greenebaum Cancer Center, School of Medicine, University of Maryland, Baltimore, MD 21201, USA.
⁴ Stem Cell and Cancer Research Institute, Michael G. DeGroote School of Medicine, Faculty of Health Sciences, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada L8N 3Z5.
⁵ Samuel Lunenfeld Research Institute, Toronto, Ontario, Canada M5G 1X5.
⁶ University of Pittsburgh, Department of Medicine, Division of Rheumatology and Clinical Immunology, S708 BST, 3500 Terrace Street, Pittsburgh, PA 15261, USA.
* Present address: Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
†To whom correspondence should be addressed. E-mail: sig65@pitt.edu

要約 : インターロイキン17（IL-17）産生ヘルパーT細胞（T_H17）のまさに特徴であるサイトカイン、インターロイキン17は、特有の受容体サブクラスを介してシグナルを伝達するが、そこに関わる機構についてはほとんどわかっていない。IL-17は、転写因子である核内因子κB（NF-κB）、CAATエンハンサー結合タンパク質δ（C/EBPδ）、およびC/EBPβの作用を介して標的遺伝子の発現を促進する。NF-κBおよびC/EBPδの上流にはアダプタータンパク質である腫瘍壊死因子受容体関連因子6（TRAF6）およびAct1が存在するが、C/EBPβの調節については依然として不明である。そこで本稿では、IL-17シグナル伝達によって、C/EBPβの調節ドメイン2にある2つの部位が連続的かつ相互依存的にリン酸化されることを示す。最初のリン酸化は急速であり、細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）に依存的に起こるのに対して、第二のリン酸化はグリコーゲンシンターゼキナーゼ3β（GSK-3β）の活性に依存していた。これらの経路は、IL-17受容体A（IL-17RA）の別個のサブドメインによって媒介されていた。188番目のトレオニン（Thr¹⁸⁸）のリン酸化は、以前に同定されていたSEF/IL-17Rホモロジードメイン-Toll-IL-1R様ループ（SEFIR-TILL）によって媒介されていたのに対して、Thr¹⁷⁹のリン酸化は、IL-17RAの末端部に位置する新たに同定されたモチーフを介して起こった。リン酸化C/EBPβは負のシグナルを仲介していた。なぜならば、ERKおよびGSK-3βを遮断することによってIL-17の標的遺伝子の発現が上昇し、C/EBPβ-Thr¹⁸⁸の変異によってC/EBP依存性レポーターの活性化が促進されたからである。また、GSK-3βの過剰発現はIL-17に誘導されるC/EBP依存性レポーターの活性化を抑制し、GSK-3β欠損細胞ではC/EBPβ-Thr¹⁷⁹がリン酸化されなかった。すなわち、IL-17はC/EBPβの二重リン酸化の引き金となり、炎症誘発遺伝子の発現を抑制した。今回は、IL-17を介するC/EBP経路に関して初めての詳細な解析であり、IL-17RAを介する負のシグナルとして知られる初めての例である。