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結核菌(Mycobacterium tuberculosis)においては分子内スイッチがリン酸化非依存的なFHAドメインの相互作用を調節する

An Intramolecular Switch Regulates Phosphoindependent FHA Domain Interactions in Mycobacterium tuberculosis

Research Article

Sci. Signal., 24 March 2009
Vol. 2, Issue 63, p. ra12
[DOI: 10.1126/scisignal.2000212]

Timothy J. Nott1, Geoff Kelly2, Lasse Stach1, Jiejin Li1, Sarah Westcott1, Dony Patel1, Debbie M. Hunt3, Steven Howell1, Roger S. Buxton3, Helen M. O’Hare4,5, and Stephen J. Smerdon1*

1 Division of Molecular Structure, MRC National Institute for Medical Research, The Ridgeway, Mill Hill, London NW7 1AA, UK.
2 Biomedical NMR Centre, MRC National Institute for Medical Research, The Ridgeway, Mill Hill, London NW7 1AA, UK.
3 Division of Mycobacterial Research, MRC National Institute for Medical Research, The Ridgeway, Mill Hill, London NW7 1AA, UK.
4 Department of Infection, Immunity and Inflammation, University of Leicester, Leicester LE1 9HN, UK.
5 Department of Biochemistry, University of Leicester, Leicester LE1 9HN, UK.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: stephen.smerdon@nimr.mrc.ac.uk

要約 : フォークヘッド関連(FHA)ドメインは、広範に分布するリン酸化トレオニン依存性結合モジュールとして多大な注目を集めているが、セリン/トレオニンキナーゼ(STK)経路におけるその正確な役割や、調節の機構はまだ明らかにされていない。結核菌(Mycobacterium tuberculosis)由来のFHAドメイン含有タンパク質Rv1827を用いた実験により、我々はFHAを介したSTKシグナル伝達過程の完全な分子的記述を導き出した。はじめに、FHAドメインが3つの代謝酵素複合体それぞれに結合すると、酵素の触媒活性が調節されたが、リン酸化のプライミングは必要なかった。しかし、Rv1827の保存されたアミノ末端モチーフ内のトレオニン残基がリン酸化されると、Rv1827のFHAドメインとの分子内結合が誘発され、それにより3つの酵素それぞれとの相互作用が遮断された。この不活性化型の溶液構造とさらなる変異原性試験によって、これまで同定されていなかった分子内のリン酸化スイッチが、標的酵素が共通のFHAとの相互作用面に接近するのを妨げる仕組みや、機能的には関連しているが構造的に多様な3つの結合パートナーをこの共通の表面がどのようにして収容するのかが示された。このように我々のデータからは、多様なキナーゼの入力をさまざまな下流調節シグナルに変換させるFHAドメインの予想外の多才性が明らかになっている。

T. J. Nott, G. Kelly, L. Stach, J. Li, S. Westcott, D. Patel, D. M. Hunt, S. Howell, R. S. Buxton, H. M. O’Hare, S. J. Smerdon, An Intramolecular Switch Regulates Phosphoindependent FHA Domain Interactions in Mycobacterium tuberculosis. Sci. Signal. 2, ra12 (2009).

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