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結核菌(Mycobacterium tuberculosis)においては分子内スイッチがリン酸化非依存的なFHAドメインの相互作用を調節する
An Intramolecular Switch Regulates Phosphoindependent FHA Domain Interactions in Mycobacterium tuberculosis
Sci. Signal., 24 March 2009
Vol. 2, Issue 63, p. ra12
[DOI: 10.1126/scisignal.2000212]
Timothy J. Nott1, Geoff Kelly2, Lasse Stach1, Jiejin Li1, Sarah Westcott1, Dony Patel1, Debbie M. Hunt3, Steven Howell1, Roger S. Buxton3, Helen M. O’Hare4,5, and Stephen J. Smerdon1*
1 Division of Molecular Structure, MRC National Institute for Medical Research, The Ridgeway, Mill Hill, London NW7 1AA, UK.2 Biomedical NMR Centre, MRC National Institute for Medical Research, The Ridgeway, Mill Hill, London NW7 1AA, UK.
3 Division of Mycobacterial Research, MRC National Institute for Medical Research, The Ridgeway, Mill Hill, London NW7 1AA, UK.
4 Department of Infection, Immunity and Inflammation, University of Leicester, Leicester LE1 9HN, UK.
5 Department of Biochemistry, University of Leicester, Leicester LE1 9HN, UK.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: stephen.smerdon@nimr.mrc.ac.uk
要約 : フォークヘッド関連(FHA)ドメインは、広範に分布するリン酸化トレオニン依存性結合モジュールとして多大な注目を集めているが、セリン/トレオニンキナーゼ(STK)経路におけるその正確な役割や、調節の機構はまだ明らかにされていない。結核菌(Mycobacterium tuberculosis)由来のFHAドメイン含有タンパク質Rv1827を用いた実験により、我々はFHAを介したSTKシグナル伝達過程の完全な分子的記述を導き出した。はじめに、FHAドメインが3つの代謝酵素複合体それぞれに結合すると、酵素の触媒活性が調節されたが、リン酸化のプライミングは必要なかった。しかし、Rv1827の保存されたアミノ末端モチーフ内のトレオニン残基がリン酸化されると、Rv1827のFHAドメインとの分子内結合が誘発され、それにより3つの酵素それぞれとの相互作用が遮断された。この不活性化型の溶液構造とさらなる変異原性試験によって、これまで同定されていなかった分子内のリン酸化スイッチが、標的酵素が共通のFHAとの相互作用面に接近するのを妨げる仕組みや、機能的には関連しているが構造的に多様な3つの結合パートナーをこの共通の表面がどのようにして収容するのかが示された。このように我々のデータからは、多様なキナーゼの入力をさまざまな下流調節シグナルに変換させるFHAドメインの予想外の多才性が明らかになっている。
T. J. Nott, G. Kelly, L. Stach, J. Li, S. Westcott, D. Patel, D. M. Hunt, S. Howell, R. S. Buxton, H. M. O’Hare, S. J. Smerdon, An Intramolecular Switch Regulates Phosphoindependent FHA Domain Interactions in Mycobacterium tuberculosis. Sci. Signal. 2, ra12 (2009).