Gα_i1およびGα_i3は、上皮増殖因子を介するAkt-mTORC1シグナル伝達経路の活性化に必要である

Sci. Signal., 28 April 2009
Vol. 2, Issue 68, p. ra17
[DOI: 10.1126/scisignal.2000118]

Cong Cao^1,2, Xuesong Huang¹, Yuyuan Han¹, Yinsheng Wan³, Lutz Birnbaumer⁴, Geng-Sheng Feng⁵, John Marshall⁶, Meisheng Jiang⁷, and Wen-Ming Chu^1,2*

¹ Department of Molecular Microbiology and Immunology, Brown University, Providence, RI 02912, USA.
² Pathobiology Graduate Program, Brown University, Providence, RI 02912, USA.
³ Department of Biology, Providence College, Providence, RI 02918, USA.
⁴ Laboratory of Neurobiology, Division of Intramural Research, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Research Triangle Park, NC 27709, USA.
⁵ Burnham Institute for Medical Research, La Jolla, CA 92037, USA.
⁶ Department of Molecular Pharmacology, Physiology and Biotechnology, Brown University, Providence, RI 02912, USA.
⁷ Department of Molecular and Medical Pharmacology, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA 90095, USA.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: wen-ming_chu@brown.edu

要約 : 上皮増殖因子（EGF）がセリンスレオニンキナーゼAktと哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）複合体1（mTORC1）を活性化する機構の詳細は、とらえどころのないままである。本稿では、ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Gタンパク質）のαサブユニットであるGα_i1およびGα_i3が、この活性化過程に不可欠であることを報告する。Gα_i1とGα_i3はいずれも、増殖因子受容体結合タンパク質2（Grb2）結合タンパク質1（Gab1）およびEGF受容体（EGFR）と複合体を形成し、EGFに応答して起こるGab1のリン酸化とそれに続くホスファチジルイノシトール3キナーゼのp85サブユニットとの相互作用に必要であった。Gα_i1およびGα_i3が欠失すると、EGF、ヘパリン結合EGF様増殖因子、および形質転換増殖因子αに応答して起こるAktの活性化とmTORC1の下流標的であるp70 S6キナーゼおよび4E-BP1の活性化は著しく減弱したが、インスリン、インスリン様増殖因子、または血小板由来増殖因子への応答は変わらなかった。さらに、Gα_i1およびGα_i3の消失により、EGFに誘導される細胞増殖、細胞遊走、細胞生存、およびサイクリンD1の蓄積の顕著に阻害された。総合すると、この研究は、Gα_i1とGα_i3がEGFRよりも下流、Gab1を介したAktおよびmTORC1の活性化よりも上流に位置することを示し、EGFRシグナル伝達を仲介するうえでのGα_iの役割を明らかにするものである。