PKC-θは、Cbl-bをユビキチン化および分解の標的とすることによって、T細胞応答の強度を調節する

Sci. Signal., 23 June 2009
Vol. 2, Issue 76, p. ra30
[DOI: 10.1126/scisignal.2000046]

Thomas Gruber¹, Natascha Hermann-Kleiter¹, Reinhard Hinterleitner¹, Friedrich Fresser¹, Rainer Schneider², Günther Gastl³, Josef M. Penninger⁴, and Gottfried Baier^1*

¹ Department of Medical Genetics, Clinical and Molecular Pharmacology, Medical University of Innsbruck, 6020 Innsbruck, Austria.
² Institute of Biochemistry, University of Innsbruck, 6020 Innsbruck, Austria.
³ Laboratory of Tumor Immunology, Department of Hematology and Oncology, Medical University of Innsbruck, 6020 Innsbruck, Austria.
⁴ Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Sciences, 1030 Vienna, Austria.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: gottfried.baier@i-med.ac.at

要約 : E3ユビキチンリガーゼCbl-b（Casitas B-lineage lymphoma-b）は、抗原に誘導される免疫寛容の中核を成し、T細胞活性化のCD28依存性を調節する。T細胞が適度な共刺激を受けると、Cbl-bはユビキチン化とプロテアソームによる分解を受ける。しかし、これに関する機構はわかっていない。今回我々は、CD28を介したT細胞の共刺激に応答して起こるCbl-bの不活性化の重要な仲介役として、プロテインキナーゼC-θ（PKC-θ）を同定した。PKC-θは、T細胞受容体が刺激されるとCbl-bに結合した。CD28を介してT細胞が共刺激を受けると、Cbl-bは、PKC-θのプロテインキナーゼ活性に依存する機構を介してユビキチン化され、分解された。この機構を裏付けるように、PKC-θ欠損型T細胞の応答障害は、cblb遺伝子を同時に欠損させることによって、少なくとも部分的には回復された。このように我々のデータは、PKC-θとCbl-bの間にT細胞活性化の応答を調節する非重複性の拮抗作用が存在することを証明している。