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酸素による調節をうけるβ2-アドレナリン作動性受容体のEGLN3によるヒドロキシ化とpVHLによるユビキチン化

RESEARCH
Oxygen-Regulated β2-Adrenergic Receptor Hydroxylation by EGLN3 and Ubiquitylation by pVHL

Research Article

Sci. Signal., 7 July 2009
Vol. 2, Issue 78, p. ra33
[DOI: 10.1126/scisignal.2000444]

Liang Xie1, Kunhong Xiao1, Erin J. Whalen1, Michael T. Forrester2, Robert S. Freeman3, Guohua Fong4, Steven P. Gygi5, Robert J. Lefkowitz1,2,6, and Jonathan S. Stamler1,2*

1 Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
2 Department of Biochemistry, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
3 Department of Pharmacology and Physiology, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY 14621, USA.
4 Center for Vascular Biology, University of Connecticut Health Center, Farmington, CT 06030, USA.
5 Department of Cell Biology, Harvard University Medical School, Boston, MA 02115, USA.
6 Howard Hughes Medical Institute, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: staml001@mc.duke.edu

要約 : ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)共役受容体(GPCR)のアゴニスト誘導性のユビキチン化と分解は、細胞表面受容体の恒常性に必要不可欠な役割を果たし、それによって多くの生理的過程を調節する。β-アレスチンおよび関連するE3リガーゼは、典型的なGPCRであるβ2アドレナリン作動性受容体(β2AR)のリソソームにおけるアゴニスト刺激性の分解を媒介する。しかし、ユビキチン化のために受容体に印を付ける分子信号およびプロテアソームによる受容体分解の調節はまだあまりわかっていない。今回我々は、低酸素誘導性因子(HIF)タンパク質を調節することが知られているvon Hippel-Lindau腫瘍抑制タンパク質(pVHL)-E3リガーゼ複合体が、β2ARと相互作用してユビキチン化することによって、受容体の存在量を減少させることを示す。我々はさらに、pVHLとβ2ARの相互作用がプロリンのヒドロキシ化(プロリン-382および-395)に依存すること、およびジオキシゲナーゼのEGLN3がβ2ARと直接相互作用して、内在性β2ARのプロリルヒドロキシラーゼとして働くことを示す。低酸素状態では、受容体のヒドロキシ化とそれに続くユビキチン化が顕著に低下し、受容体の分解とダウンレギュレーションが弱まる。注目すべきことに、細胞および組織のいずれにおいても、内在性β2ARの存在量は、EGLN3およびpVHLによる恒常的代謝回転を反映することが示されている。我々の発見結果は、GPCR調節への洞察を提供し、プロリンのヒドロキシ化の機能範囲を広げ、低酸素に対する細胞応答に関する我々の理解を増すものである。

L. Xie, K. Xiao, E. J. Whalen, M. T. Forrester, R. S. Freeman, G. Fong, S. P. Gygi, R. J. Lefkowitz, J. S. Stamler, Oxygen-Regulated β2-Adrenergic Receptor Hydroxylation by EGLN3 and Ubiquitylation by pVHL. Sci. Signal. 2, ra33 (2009).

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