Aktアイソフォームによって特異的な調節を受けるマイクロRNAががん細胞のEMTと幹細胞複製を制御する

Sci. Signal., 13 October 2009
Vol. 2, Issue 92, p. ra62
[DOI: 10.1126/scisignal.2000356]

Dimitrios Iliopoulos^1*, Christos Polytarchou^2*, Maria Hatziapostolou², Filippos Kottakis², Ioanna G. Maroulakou², Kevin Struhl¹, and Philip N. Tsichlis^2†

¹ Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
² Molecular Oncology Research Institute, Tufts Medical Center, Boston, MA 02111, USA.
* These authors contributed equally to this work.
† To whom correspondence should be addressed. E-mail: ptsichlis@tuftsmedicalcenter.org

要約 : Aktはヒトのがんにおける役割が知られているが、発がんに対する3つのアイソフォームの相対的寄与についてはいまだ解明されていない。本研究では、Akt1^-/-/Akt2^-/-/Akt3^-/-細胞株に各アイソフォームを個別に発現させた。増殖因子によって刺激した細胞のマイクロRNAのプロファイリングによって、各アイソフォーム発現細胞に特有のマイクロRNAの特徴が認められた。異なる調節を受けるこれらのマイクロRNAのうち、Akt2発現細胞では、miR-200ファミリーの存在量が減少していた。トランスフォーミング増殖因子β（TGFβ）処理MCF10A細胞におけるAkt1のノックダウンによっても、miR-200の存在量が減少したが、Akt2のみまたはAkt1およびAkt2両方のノックダウンでは減少しなかった。さらに、MCF10A細胞におけるAkt1のノックダウンによって、TGFβによる上皮間葉転換（EMT）および幹細胞様表現型が促進された。MMTV-cErbB2/Akt1^-/-マウスに発生した上皮性悪性腫瘍は、miR-200の発現低下によって浸潤性が亢進した。最後に、原発性および転移性ヒト乳がんセットにおけるAkt1/Akt2比、ならびにmiR-200およびE-カドヘリンをコードするメッセンジャーRNAの存在量は、多くの症例において乳がん転移はAkt-miR-200-E-カドヘリン軸の制御下にあるという仮説と一致していた。EMT誘導は、マイクロRNAによって制御されており、その存在量がAktの全体的活性ではなく、Akt1とAkt2の均衡に依存すると考えられる。