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Act1はIL-17シグナル伝達に必要なUボックス型E3ユビキチンリガーゼである

Act1, a U-box E3 Ubiquitin Ligase for IL-17 Signaling

Research Article

Sci. Signal., 13 October 2009
Vol. 2, Issue 92, p. ra63
[DOI: 10.1126/scisignal.2000382]

Caini Liu1*, Wen Qian1*, Youcun Qian1*, Natalia V. Giltiay1, Yi Lu1, Shadi Swaidani1, Saurav Misra2, Li Deng3, Zhijian J. Chen3,4, and Xiaoxia Li1†

1 Department of Immunology, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, 9500 Euclid Avenue, Cleveland, OH 44915, USA.
2 Department of Molecular Cardiology, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, 9500 Euclid Avenue, Cleveland, OH 44915, USA.
3 Department of Molecular Biology at the University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9148, USA.
4 Howard Hughes Medical Institute, Department of Molecular Biology at the University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9148, USA.
* These authors contributed equally to this work.
† To whom correspondence should be addressed. E-mail: lix@ccf.org

要約 : インターロイキン17(IL-17)は主にIL-17産生ヘルパーT細胞(TH17)系列によって産生される炎症性サイトカインであり、細菌感染および真菌感染に対する宿主防御に必要であり、炎症性疾患および自己免疫疾患の発症において重要な役割を果たす。Act1は、IL-17を介するシグナル伝達における必須のアダプター分子であり、IL-17のSEFIRドメインとIL-17受容体(IL-17R)のSEFIRドメインの相互作用を介してIL-17が刺激されると、IL-17Rにリクルートされる。本稿では、Act1がUボックス型E3ユビキチンリガーゼであること、およびAct1の活性がIL-17を介するシグナル伝達経路に必須であることを示す。Ubc13-Uev1A E2複合体を利用して、Act1は、IL-17を介するシグナル伝達の構成要素のひとつである腫瘍壊死因子(TNF)受容体関連因子6(TRAF6)のリジン63結合型ユビキチン化を仲介した。Act1のUボックスを欠損または点変異させると、Act1が仲介するTRAF6のユビキチン化は消失し、Act1-/-マウスの胚線維芽細胞においてIL-17依存性のシグナル伝達および標的遺伝子の発現を回復させるAct1の能力も損なわれた。さらにわれわれは、Act1を介するTRAF6の効率のよいユビキチン化、ならびにIL-17誘導性のTRAF6の核因子κB活性化能に、TRAF6のリジン124残基が重要であることを示した。このように、今回われわれは、Act1がE3ユビキチンンリガーゼ活性によってIL-17誘導性シグナル伝達経路を仲介すること、およびTRAF6がAct1の重要な基質であることを提唱する。これは、IL-17依存性炎症応答におけるタンパク質のユビキチン化の重要性を示すものである。

C. Liu, W. Qian, Y. Qian, N. V. Giltiay, Y. Lu, S. Swaidani, S. Misra, L. Deng, Z. J. Chen, X. Li, Act1, a U-box E3 Ubiquitin Ligase for IL-17 Signaling. Sci. Signal. 2, ra63 (2009).

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