IL-1シグナル伝達における機構的および時間的に異なる2つのNF-κB活性化経路

Sci. Signal., 20 October 2009
Vol. 2, Issue 93, p. ra66
[DOI: 10.1126/scisignal.2000387]

Kohsuke Yamazaki¹, Jin Gohda¹, Atsuhiro Kanayama^2*, Yusei Miyamoto², Hiroaki Sakurai³, Masahiro Yamamoto⁴, Shizuo Akira⁵, Hidetoshi Hayashi⁶, Bing Su⁷, and Jun-ichiro Inoue^1†

¹ Division of Cellular and Molecular Biology, Department of Cancer Biology, Institute of Medical Science, University of Tokyo, Minato-ku, Tokyo 108-8639, Japan.
² Department of Integrated Biosciences, Graduate School of Frontier Sciences, University of Tokyo, Kashiwa, Chiba 277-8562, Japan.
³ Division of Pathogenic Biochemistry, Institute of Natural Medicine, University of Toyama, Toyama, Toyama 930-0194, Japan.
⁴ Laboratory of Immune Regulation, Department of Microbiology and Immunology, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan.
⁵ Laboratory of Host Defense, Immunology Frontier Research Center, Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan.
⁶ Department of Drug Metabolism and Disposition, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Nagoya City University, Mizuho-ku, Nagoya 467-8603, Japan.
⁷ Department of Immunobiology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520-8089, USA.
* Present address: Department of Global Infectious Diseases and Tropical Medicine, National Defense Medical College, Tokorozawa, Saitama 359-8513, Japan.
† To whom correspondence should be addressed. E-mail: jun-i@ims.u-tokyo.ac.jp

要約 : サイトカインのインターロイキン-1（IL-1）は、転写因子の核因子κB（NF-κB）を活性化することによって、免疫応答および炎症反応を媒介する。トランスフォーミング増殖因子-β-活性化キナーゼ1（TAK1）およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）キナーゼキナーゼ3（MEKK3）は、いずれもIL-1依存性のNF-κB活性化にとってきわめて重要であるが、可能性のある機能的および物理的な相互作用はまだ明らかになっていない。今回われわれは、TAK1を介するNF-κB活性化には、腫瘍壊死因子受容体関連因子6（TRAF6）、MEKK3、およびTAK1を含むシグナル伝達複合体が一時的に形成される必要があることを示した。TAK1のリジン209における部位特異的なリジン63結合ポリユビキチン化は、TRAF6およびUbc13によって触媒される可能性が高く、この複合体の形成に必要であった。TAK1を介するNF-κB活性化の後で、TRAF6は、TAK1とは無関係に、MEKK3を介してNF-κBを活性化することによって、NF-κBの持続的な活性化を確立した。この活性化は、十分なサイトカインを産生するために必要であった。したがって、TRAF6で分岐する、2つの機構的および時間的に異なるMEKK3依存性経路によるNF-κBの協同的な活性化が、免疫系および炎症系に大きく寄与するとわれわれは提案する。