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複製老化に伴うMKK4存在量の増大は複数のマイクロRNAの協調的減少に関連している

Increased MKK4 Abundance with Replicative Senescence Is Linked to the Joint Reduction of Multiple MicroRNAs

Research Article

Sci. Signal., 27 October 2009
Vol. 2, Issue 94, p. ra69
[DOI: 10.1126/scisignal.2000442]

Bernard S. Marasa1, Subramanya Srikantan1, Kiyoshi Masuda1, Kotb Abdelmohsen1, Yuki Kuwano1, Xiaoling Yang1, Jennifer L. Martindale1, Carrie W. Rinker-Schaeffer2, and Myriam Gorospe1*

1 Laboratory of Cellular and Molecular Biology, National Institute on Aging-Intramural Research Program, National Institutes of Health, Baltimore, MD 21224, USA.
2 Department of Pathology, University of Chicago, Chicago, IL 60637, USA.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: myriam-gorospe@nih.gov

要約 : MKK4(マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ4)は、c-Jun N末端キナーゼとp38の重要な上流活性化因子である。本稿では、老化したヒト二倍体線維芽細胞において、MKK4の存在量が翻訳の促進を介して増大することを報告する。MKK4のメッセンジャーRNA(mRNA)を標的とする4つのマイクロRNA(miR-15b、miR-24、miR-25、miR-141)を同定した。これらのマイクロRNAの存在量は、複製老化時に減少した。各マイクロRNAの量を個別に調節してもMKK4存在量に変化はなかったが、これらが同時に過剰発現するとMKK4存在量は減少し、協調的に減少させるとMKK4存在量は増大した。レポーター解析によって、これらのマイクロRNAはMKK4の5'-および3'-非翻訳領域を介して作用することが示唆された。MKK4存在量が増大すると、細胞増殖が抑制され、p38およびPRAK(p38調節/活性化プロテインキナーゼ)のリン酸化と活性が増大した。このように、複製老化時には、MKK4 mRNAという単一の標的に作用する複数のマイクロRNAが、共同でMKK4存在量に影響を及ぼしている。

B. S. Marasa, S. Srikantan, K. Masuda, K. Abdelmohsen, Y. Kuwano, X. Yang, J. L. Martindale, C. W. Rinker-Schaeffer, M. Gorospe, Increased MKK4 Abundance with Replicative Senescence Is Linked to the Joint Reduction of Multiple MicroRNAs. Sci. Signal. 2, ra69 (2009).

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