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チロシンリン酸化によるPLM2の阻害がワールブルク効果と腫瘍増殖を促進する

Tyrosine Phosphorylation Inhibits PKM2 to Promote the Warburg Effect and Tumor Growth

Research Article

Sci. Signal., 17 November 2009
Vol. 2, Issue 97, p. ra73
[DOI: 10.1126/scisignal.2000431]

Taro Hitosugi1, Sumin Kang1, Matthew G. Vander Heiden2, Tae-Wook Chung1, Shannon Elf1, Katherine Lythgoe1, Shaozhong Dong1, Sagar Lonial1, Xu Wang1, Georgia Z. Chen1, Jianxin Xie3, Ting-Lei Gu3, Roberto D. Polakiewicz3, Johannes L. Roesel4, Titus J. Boggon5, Fadlo R. Khuri1, D. Gary Gilliland6, Lewis C. Cantley2, Jonathan Kaufman1, and Jing Chen1*

1 Winship Cancer Institute, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA 30322, USA.
2 Dana-Farber Cancer Institute, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
3 Cell Signaling Technology, Inc. (CST), Danvers, MA 01923, USA.
4 Novartis Pharma AG, CH-4002 Basel, Switzerland.
5 Department of Pharmacology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
6 Howard Hughes Medical Institute, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: jchen@emory.edu

要約 : ワールブルク効果とは、がん細胞が正常組織に比べてより多くのグルコースを取り込み、有酸素条件下でもグルコースの不完全酸化を好むようながん原性代謝のスイッチングのことをいう。腫瘍内で一般に亢進するチロシンキナーゼシグナル伝達がワールブルク効果を調節する仕組みについてより深く理解するために、我々はリン酸化プロテオーム研究を行った。発がん型の線維芽細胞増殖因子受容体1(FGFR1)が、ピルビン酸キナーゼM2(PKM2)のチロシン残基105(Y105)を直接リン酸化することによって、PKM2アイソフォームを阻害することがわかった。これが、PKM2補因子であるフルクトース-1,6-ビスリン酸の結合を妨害することによって、活性型の四量体PKM2の形成を阻害する。さらに、PKM2のY105のリン酸化はヒトのがんでもよくみられることがわかった。がん細胞にPKM2のY105がフェニルアラニンに置換された変異体(Y105F)が存在すると、低酸素条件下での細胞増殖が低下し、乳酸産生が減少するとともに酸化的リン酸化が増大し、ヌードマウスにおいて異種移植片における腫瘍増殖が低下した。このような結果から、チロシンリン酸化はPKM2を調節することによって腫瘍細胞に代謝的優位性をもたらし、腫瘍増殖を促進することが示唆される。

T. Hitosugi, S. Kang, M. G. Vander Heiden, T.-W. Chung, S. Elf, K. Lythgoe, S. Dong, S. Lonial, X. Wang, G. Z. Chen, J. Xie, T.-L. Gu, R. D. Polakiewicz, J. L. Roesel, T. J. Boggon, F. R. Khuri, D. G. Gilliland, L. C. Cantley, J. Kaufman, J. Chen, Tyrosine Phosphorylation Inhibits PKM2 to Promote the Warburg Effect and Tumor Growth. Sci. Signal. 2, ra73 (2009).

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