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Akt-SREBP-1依存性で、ラパマイシン耐性の経路を経由するEGFRシグナル伝達は、脂質合成阻害療法(Antilipogenic Therapy)に対するグリオブラストーマの感受性を高める

EGFR Signaling Through an Akt-SREBP-1-Dependent, Rapamycin-Resistant Pathway Sensitizes Glioblastomas to Antilipogenic Therapy

Research Article

Sci. Signal., 15 December 2009
Vol. 2, Issue 101, p. ra82
[DOI: 10.1126/scisignal.2000446]

Deliang Guo1, Robert M. Prins2, Julie Dang1, Daisuke Kuga1, Akio Iwanami1, Horacio Soto2, Kelly Y. Lin1, Tiffany T. Huang1, David Akhavan1, M. Benjamin Hock1, Shaojun Zhu1, Ava A. Kofman1, Steve J. Bensinger1, William H. Yong1,3, Harry V. Vinters1,4, Steve Horvath5, Andrew D. Watson6, John G. Kuhn7, H. Ian Robins8, Minesh P. Mehta8, Patrick Y. Wen9, Lisa M. DeAngelis10, Michael D. Prados11, Ingo K. Mellinghoff10, Timothy F. Cloughesy3,4, and Paul S. Mischel1,3,12*

1 Department of Pathology and Laboratory Medicine, David Geffen UCLA School of Medicine, Los Angeles, CA 90095, USA.
2 Department of Surgery, Division of Neurosurgery, David Geffen UCLA School of Medicine, Los Angeles, CA 90095, USA.
3 Henry Singleton Brain Tumor Program and Jonsson Comprehensive Cancer Center, David Geffen UCLA School of Medicine, Los Angeles, CA 90095, USA.
4 Department of Neurology, David Geffen UCLA School of Medicine, Los Angeles, CA 90095, USA.
5 Departments of Human Genetics and Biostatistics, David Geffen UCLA School of Medicine, Los Angeles, CA 90095, USA.
6 Department of Medicine, Division of Cardiology, David Geffen UCLA School of Medicine, Los Angeles, CA 90095, USA.
7 University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, TX 78229, USA.
8 University of Wisconsin-Madison, Madison, WI 53711, USA.
9 Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115, USA.
10 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
11 University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
12 Molecular and Medical Pharmacology, David Geffen UCLA School of Medicine, Los Angeles, CA 90095, USA.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: pmischel@mednet.ucla.edu

要約 : グリオブラストーマ(神経膠芽腫)は、最もよくみられる悪性の脳腫瘍であり、最も致死性が高く治療の難しいがんのひとつである。グリオブラストーマには上皮増殖因子受容体(EGFR)の変異体が高頻度で認められるが、その臨床上の関連についてはあまり理解されていない。EGFR阻害薬のラパチニブによる治療を受けた患者の腫瘍に関する複数の研究によって、EGFRが脂肪酸合成の主要な転写調節因子であるステロール調節エレメント結合タンパク質1(SREBP-1)の切断と核移行を誘導することが示された。この応答はAktによって仲介されたが、ラパマイシン治療を受けた患者の臨床データは、SREBP-1の活性化が哺乳類のラパマイシン標的タンパク質(mTOR)複合体1とは関係がないことを示した。このことは、このような腫瘍の治療にラパマイシンがあまり効果的でない理由を説明するかもしれない。恒常的に活性化されたEGFRシグナル伝達を伴わないグリオブラストーマは、脂肪酸合成の阻害に耐性を示したのに対して、EGFRの恒常的活性型変異体EGFRvIIIを導入すると、マウス体内の腫瘍異種移植片が細胞死に対して示す感受性は高まり、この作用はヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)還元酵素阻害薬のアトルバスタチンによって増強された。これらの結果は、これまで記述されていないEGFRを介する生存促進性の代謝経路を同定し、EGFRが活性化されたグリオブラストーマに対する新たな治療法を示唆するものである。

D. Guo, R. M. Prins, J. Dang, D. Kuga, A. Iwanami, H. Soto, K. Y. Lin, T. T. Huang, D. Akhavan, M. B. Hock, S. Zhu, A. A. Kofman, S. J. Bensinger, W. H. Yong, H. V. Vinters, S. Horvath, A. D. Watson, J. G. Kuhn, H. I. Robins, M. P. Mehta, P. Y. Wen, L. M. DeAngelis, M. D. Prados, I. K. Mellinghoff, T. F. Cloughesy, P. S. Mischel, EGFR Signaling Through an Akt-SREBP-1-Dependent, Rapamycin-Resistant Pathway Sensitizes Glioblastomas to Antilipogenic Therapy. Sci. Signal. 2, ra82 (2009).

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