リジン脱アセチル化酵素HDAC6による上皮増殖因子受容体輸送の調節

Sci. Signal., 22 December 2009
Vol. 2, Issue 102, p. ra84
[DOI: 10.1126/scisignal.2000576]

Yonathan Lissanu Deribe¹, Philipp Wild¹, Akhila Chandrashaker², Jasna Curak³, Mirko H. H. Schmidt^1,4, Yannis Kalaidzidis^2,5, Natasa Milutinovic³, Irina Kratchmarova⁶, Lukas Buerkle^3,7, Michael J. Fetchko³, Philipp Schmidt¹, Saranya Kittanakom³, Kevin R. Brown⁸, Igor Jurisica^8,9,10, Blagoy Blagoev⁶, Marino Zerial², Igor Stagljar^3*, and Ivan Dikic^1,11,12*

¹ Institute of Biochemistry II and Cluster of Excellence Macromolecular Complexes, Goethe University School of Medicine, Theodor-Stern-Kai 7, D-60590 Frankfurt (Main), Germany.
² Max-Planck-Institute of Molecular Cell Biology and Genetics, Pfotenhauerstrasse 108, 01307 Dresden, Germany.
³ Departments of Biochemistry and Molecular Genetics, Terrence Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research (CCBR), University of Toronto, 160 College Street, Room 1204, Toronto, Ontario, Canada M5S 3E1.
⁴ Laboratory for Tumor Biochemistry, Institute of Neurology (Edinger Institute), Goethe University School of Medicine, Heinrich-Hoffmann-Strasse 7, D-60528 Frankfurt (Main), Germany.
⁵ N. Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology, Building A, Moscow State University, Moscow 119899, Russia.
⁶ Center for Experimental Bioinformatics, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Southern Denmark, Campusvej 55, DK-5230 Odense, Denmark.
⁷ Institute of Plant Science, ETH Zurich, CH-8092 Zurich, Switzerland.
⁸ Division of Signaling Biology, Ontario Cancer Institute, Princess Margaret Hospital-University Health Network, 101 College Street, Toronto Medical Discovery Tower, 9-305, Toronto, Ontario, Canada M5G 1L7.
⁹ Department of Computer Science, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada M5S 1A4.
¹⁰ Department of Medical Biophysics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada M5G 2M9.
¹¹ Tumor Biology Program, Mediterranean Institute for Life Sciences, Mestrovicevo setaliste bb, 21000 Split, Croatia.
¹² Department of Immunology, School of Medicine, University of Split, Soltanska 2, 21000 Split, Croatia.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: Ivan.Dikic@biochem2.de(I.D.) and igor.stagljar@utoronto.ca(I.S.)

要約 : 上皮増殖因子（EGF）の受容体への結合によって、受容体の二量体化、タンパク質複合体の集合および主要な細胞応答を制御するシグナル伝達ネットワークの活性化が起こる。これらは細胞生物学において基本的な役割を担っているにもかかわらず、増殖因子刺激前のEGF受容体（EGFR）と会合するタンパク質複合体についてはほとんどわかっていない。本研究では、改変型細胞膜酵母ツーハイブリッド系とバイオインフォマティクスを組み合わせて、リガンドと結合していないEGFRと相互作用する87個の候補タンパク質を同定した。そのうちの1つが細胞質リジン脱アセチル化酵素であるヒストン脱アセチル化酵素6（HDAC6）である。この酵素はα-チューブリンのアセチル化状態、次いで微小管に沿った受容体輸送を制御することによりEGFRのエンドサイトーシスおよび分解を負に調節することがわかった。EGFRが媒介するHDAC6のTyr⁵⁷⁰リン酸化からなる負のフィードバックループによって、脱アセチル化酵素活性が低下し、α-チューブリンのアセチル化が亢進した。本研究は、EGFR関連インタラクトームの複雑さとともに、これまでわかっていなかった受容体のエンドサイトーシスと分解の調節因子がタンパク質アセチル化であることを示している。