ホスホリパーゼD1欠損マウスにおけるα_IIbβ₃インテグリン活性化とずり応力依存性血栓形成の障害

Sci. Signal., 5 January 2010
Vol. 3, Issue 103, p. ra1
[DOI: 10.1126/scisignal.2000551]

Margitta Elvers¹, David Stegner¹, Ina Hagedorn¹, Christoph Kleinschnitz², Attila Braun¹, Marijke E. J. Kuijpers³, Michael Boesl⁴, Qin Chen⁵, Johan W. M. Heemskerk³, Guido Stoll², Michael A. Frohman⁵, and Bernhard Nieswandt^1*

¹ University Clinic W?rzburg and Rudolf Virchow Center, DFG Research Center for Experimental Biomedicine, University of W?rzburg, Josef-Schneider-Strasse 2, 97080 W?rzburg, Germany.
² Department of Neurology, University Clinic, 97080 W?rzburg, Germany.
³ Department of Biochemistry, Cardiovascular Research Institute Maastricht (CARIM), University of Maastricht, 6200 MD Maastricht, the Netherlands.
⁴ Max-Planck-Institute for Biochemistry, 82152 Martinsried, Germany.
⁵ Department of Pharmacology, Center for Developmental Genetics, Stony Brook University, Stony Brook, NY 11794-5140, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: bernhard.nieswandt@virchow.uni-wuerzburg.de

要約：血小板凝集は止血には不可欠であるが、心筋梗塞や脳卒中を引き起こすこともある。血小板活性化において重要だが理解が進んでいないステップの1つに、主要な接着受容体であるα_IIbβ₃イ ンテグリンが、リガンドに対する低親和性状態から高親和性状態への移行する段階がある（この過程によって接着と凝集が可能になる）。ヘテロ三量体グアノシ ン三リン酸結合タンパク質や免疫受容体チロシン活性化モチーフ共役受容体の刺激に応答して、ホスホリパーゼが膜リン脂質を切断して、脂質と可溶性のセカン ドメッセンジャーを生成する。ホスホリパーゼC（PLC）については血小板活性化における必須の役割が確立されているが、PLDとその産物であるホスファ チジン酸については明らかでない。本稿で我々は、Pld1^-/-マウス由来の血小板では、主要なアゴニストに対する応答の際のα_IIbβ₃イ ンテグリンの活性化が障害されており、高ずり応力条件下での糖タンパク質Ib依存性凝集体形成が抑制されていることを報告する。このような欠損は、尾部出 血時間には影響を与えず、血栓症や虚血性脳梗塞からマウスを保護することになる。以上の結果は、虚血性の心血管事象や脳血管事象において、PLD1が血小 板活性の重要な調節因子になり得ることを示唆する。

M. Elvers, D. Stegner, I. Hagedorn, C. Kleinschnitz, A. Braun, M. E. J. Kuijpers, M. Boesl, Q. Chen, J. W. M. Heemskerk, G. Stoll, M. A. Frohman, B. Nieswandt, Impaired α_IIbβ₃ Integrin Activation and Shear-Dependent Thrombus Formation in Mice Lacking Phospholipase D1. Sci. Signal. 3, ra1 (2010).