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脳海綿状血管腫(Cerebral Cavernous Malformation)3によるVEGFR2シグナル伝達の安定化は血管成長にとって不可欠である
Stabilization of VEGFR2 Signaling by Cerebral Cavernous Malformation 3 Is Critical for Vascular Development
Sci. Signal., 6 April 2010
Vol. 3, Issue 116, p. ra26
[DOI: 10.1126/scisignal.2000722]
Yun He1*, Haifeng Zhang1*, Luyang Yu1*, Murat Gunel1,2, Titus J. Boggon3, Hong Chen1,4, and Wang Min1†
1 Interdepartmental Program in Vascular Biology and Therapeutics, Department of Pathology, Yale University School of Medicine, 10 Amistad Street, New Haven, CT 06520, USA.
2 Department of Neurosurgery, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
3 Department of Pharmacology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
4 Cardiovascular Biology Research Program, Oklahoma Medical Research Foundation, Oklahoma City, OK 73104, USA.
* These authors contributed equally to this work.
† To whom correspondence should be addressed. E-mail: wang.min@yale.edu
要約:脳海綿状血管腫(CCM)は、3つの機能未知遺伝子、すなわちCCM1、CCM2、およびCCM3の変異によって引き起こされるヒトの血管奇形である。CCM3は、PDCD10(プログラム細胞死10:programmed cell death 10)としても知られ、最初はin vitroのアポトーシス刺激によって存在量の増大するメッセンジャーRNAとして同定された。しかし、in vivoでのCCM3の機能はまだわかっていない。今回われわれは、CCM3遺伝子を全身で欠損させたマウス、あるいは血管内皮、平滑筋細胞、または神経細胞において特異的に欠損させたマウスについて述べる。全身または内皮細胞特異的にCCM3を欠損させたマウスは、胚の血管形成の欠陥を示し、胚の初期段階で死亡した。CCM3欠 損は、胚および内皮細胞における血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2)シグナル伝達を低下させた。VEGF刺激に応答して、CCM3はVEGFR2に 会合して安定化した。VEGFR2の安定化にはCCM3のカルボキシ末端ドメインが必要であった。実際に、ヒト患者で発見されたカルボキシ末端ドメインを 欠失したCCM3変異は不安定であり、VEGFR2を安定化および活性化することができなかった。これらの結果から、CCM3は血管成長において VEGFR2シグナル伝達を促進することが実証された。
Y. He, H. Zhang, L. Yu, M. Gunel, T. J. Boggon, H. Chen, W. Min, Stabilization of VEGFR2 Signaling by Cerebral Cavernous Malformation 3 Is Critical for Vascular Development. Sci. Signal. 3, ra26 (2010).