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形質転換の際に宿主遺伝子MCM7と協同するがん原性PTEN標的イントロンとしてのマイクロRNAクラスターmiR-106b~25の同定
Identification of the miR-106b~25 MicroRNA Cluster as a Proto-Oncogenic PTEN-Targeting Intron That Cooperates with Its Host Gene MCM7 in Transformation
Sci. Signal., 13 April 2010
Vol. 3, Issue 117, p. ra29
[DOI: 10.1126/scisignal.2000594]
Laura Poliseno1, Leonardo Salmena1*, Luisa Riccardi1*, Alessandro Fornari2,3, Min Sup Song1, Robin M. Hobbs1, Paolo Sportoletti1, Shorheh Varmeh1, Ainara Egia1, Giuseppe Fedele2,4, Lucia Rameh5, Massimo Loda2,4, and Pier Paolo Pandolfi1†
1 Cancer Genetics Program, Beth Israel Deaconess Cancer Center, Departments of Medicine and Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
2 Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115, USA.
3 Department of Biomedical Sciences and Human Oncology, Molinette Hospital, University of Turin, 10126 Turin, Italy.
4 Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
5 Boston Biomedical Research Institute, 64 Grove Street, Watertown, MA 02472, USA.
* These authors contributed equally to this work.
† To whom correspondence should be addressed. E-mail: ppandolf@bidmc.harvard.edu
要約:PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10)は、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ‐Akt経路を介するシグナル伝達に拮抗する腫瘍抑制因子である。われわれは以前に、PTEN量のわずか な減少が腫瘍形成にとって重大な結果をもたらしうることを示した。本稿では、計算論的手法を用いて、ゲノム上の9つの遺伝子座内にみられる3つのPTEN標的マイクロRNA(miRNA)のファミリーとしてmiR-22、miR-25、miR-302を同定した。miR-22とmiR-106b~25クラスターが、ヒトの前立腺がんで異常に過剰発現し、miRNAプロセシング酵素のDICERの量と相関し、in vitroとin vivoの両方で細胞の形質転換を増強することを示した。また、イントロンのmiR-106b~25クラスターがin vitroとin vivoの両方で細胞の形質転換の際に宿主遺伝子MCM7と協同し、その結果としてMCM7とmiRNAクラスターの同時過剰発現がトランスジェニックマウスの前立腺上皮細胞内新生物を誘発することを示した。したがって、MCM7遺伝子座は、ヒトのがんで増幅または過剰発現された場合に2つの発がん性傷害を同時に生む。このように、われわれは、がん原性miRNAに依存してPTENを調節するネットワークを明らかにし、MCM7遺伝子座を前立腺の腫瘍形成の開始に不可欠な因子として定義した。
L. Poliseno, L. Salmena, L. Riccardi, A. Fornari, M. S. Song, R. M. Hobbs, P. Sportoletti, S. Varmeh, A. Egia, G. Fedele, L. Rameh, M. Loda, P. P. Pandolfi, Identification of the miR-106b~25 MicroRNA Cluster as a Proto-Oncogenic PTEN-Targeting Intron That Cooperates with Its Host Gene MCM7 in Transformation. Sci. Signal. 3, ra29 (2010).