GβγはGSK3を活性化し、LRP6を介するβ-カテニンの転写活性を促進する

Sci. Signal., 11 May 2010
Vol. 3, Issue 121, p. ra37
[DOI: 10.1126/scisignal.2000647]

Kristin K. Jernigan^1*, Christopher S. Cselenyi^1*, Curtis A. Thorne¹, Alison J. Hanson¹, Emilios Tahinci¹, Nicole Hajicek^2,3, William M. Oldham⁴, Laura A. Lee¹, Heidi E. Hamm⁴, John R. Hepler⁵, Tohru Kozasa^2,3, Maurine E. Linder⁶, and Ethan Lee^1,7†

¹ Department of Cell and Developmental Biology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA.
² Department of Pharmacology, University of Illinois, Chicago, IL 60612, USA.
³ Research Center for Advanced Science and Technology, University of Tokyo, Tokyo 153-8904, Japan.
⁴ Department of Pharmacology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA.
⁵ Department of Pharmacology, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA 30322, USA.
⁶ Department of Molecular Medicine, Cornell University, Ithaca, NY 14853, USA.
⁷ Vanderbilt Ingram Cancer Center, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA.

* These authors contributed equally to this work.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: ethan.lee@vanderbilt.edu

要約：ショウジョウバエ（Drosophila）および培養細胞の研究から、Wntシグナル 伝達におけるヘテロ三量体グアノシン三リン酸（GTP）結合タンパク質（Gタンパク質）の役割を支持する証拠が得られている。Wntは、転写調節因子であ るβ-カテニンの分解を抑制する。われわれは、β-カテニンの分解を再構成するアフリカツメガエル（Xenopus）卵抽出系において、Gタンパク質の主要ファミリーのαおよびβγサブユニットをスクリーニングした。そしてGα₀、Gα_q、Gα_i2、Gβγがβ-カテニンの分解を抑制することを見出した。Gβ₁γ₂は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3（GSK3）を膜へとリクルートし、GSK3のキナーゼ活性を亢進させることによって、Wntの共受容体である低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質6（LRP6）のリン酸化と活性化を促進した。レポーター遺伝子アッセイとin vivoアッ セイの両方で、Gβγの抑制因子であるc-βARK（C-terminal domain of β-adrenergic receptor kinase、β-アドレナリン受容体キナーゼのC末端ドメイン）がLRP6の活性を遮断した。Wnt-β-カテニン経路の複数の構成要素（Gβ₁γ₂、 LRP6、GSK3、axin、dishevelled）が複合体を形成した。われわれは、活性化されたGタンパク質から放出される遊離型Gβγおよび Gαサブユニットが協同的に作用して、β-カテニンの分解を抑制し、β-カテニンを介する転写を活性化することを提唱する。

K. K. Jernigan, C. S. Cselenyi, C. A. Thorne, A. J. Hanson, E. Tahinci, N. Hajicek, W. M. Oldham, L. A. Lee, H. E. Hamm, J. R. Hepler, T. Kozasa, M. E. Linder, E. Lee, Gβγ Activates GSK3 to Promote LRP6-Mediated β-Catenin Transcriptional Activity. Sci. Signal. 3, ra37 (2010).