HCMVにコードされるケモカイン受容体US28 はIL-6-STAT3軸を介して増殖シグナル伝達を媒介する

Sci. Signal., 3 August 2010
Vol. 3, Issue 133, p. ra58
[DOI: 10.1126/scisignal.2001180]

Erik Slinger¹, David Maussang¹, Andreas Schreiber¹, Marco Siderius¹, Afsar Rahbar², Alberto Fraile-Ramos^3,4, Sergio A. Lira⁵, Cecilia Soderberg-Naucl?r², and Martine J. Smit^1*

¹ Leiden/Amsterdam Center for Drug Research, Division of Medicinal Chemistry, Faculty of Sciences, VU University Amsterdam, De Boelelaan 1083, 1081 HV Amsterdam, the Netherlands.
² Department of Medicine, Center for Molecular Medicine, Karolinska University Hospital Solna and Karolinska Institutet, 171 76 Stockholm, Sweden.
³ Department of Molecular and Cell Biology, Centro Nacional de Biotecnologia, Consejo Superior de Investigaciones Cientificas, Campus Universidad Autonoma de Madrid, 28006 Madrid, Spain.
⁴ MRC Laboratory for Molecular Cell Biology, University College London, London WC1E 6BT, UK.
⁵ Immunology Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: mj.smit@few.vu.nl

要約：US28は、ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）によってコードされるウイルスのGタンパク質（ヘテロ 3量体グアノシン三リン酸結合タンパク質）共役受容体である。US28はケモカインに結合して細胞内移行させるのに加え、細胞増殖と関連のあるシグナル伝 達経路を構成的に活性化する。今回われわれは、US28を発現するNIH 3T3細胞の培養上清中の血管内皮細胞増殖因子およびインターロイキン-6（IL-6）の濃度の上昇を見いだした。IL-6の増加は、上流のJanus活 性化キナーゼJAK1の活性化を介するシグナル伝達性転写因子3（STAT3）の活性化亢進と関連していた。われわれは、条件増殖培地、IL-6中和抗 体、IL-6受容体阻害剤およびIL-6を標的とするショートヘアピン型RNAを用いて、US28が転写因子である核内因子κBおよびその後のIL-6産 生の活性化を介してIL-6-JAK1-STAT3シグナル伝達軸を活性化することを示した。細胞をSTAT3特異的阻害剤で処理すると、US28依存性 [³H]チミジン取り込みおよびフォーカス形成が抑制されたことから、US28が媒介する増殖表現型にSTAT3が主要な役割を果 たすことが示唆される。また、US28はHCMV感染細胞においてSTAT3活性化およびIL-6分泌を惹起した。神経膠芽腫患者の腫瘍標本を分析した結 果、これらの腫瘍の血管ニッチにUS28およびリン酸化STAT3の共局在が認められた。また、リン酸化-STAT3量の増加は患者の予後不良とも相関し ていた。US28はIL-6-STAT3シグナル伝達軸の活性化を介して正のフィードバックループを確立することにより、HCMV感染腫瘍の増殖を誘発す ると考えられる。

E. Slinger, D. Maussang, A. Schreiber, M. Siderius, A. Rahbar, A. Fraile-Ramos, S. A. Lira, C. S?derberg-Naucl?r, M. J. Smit, HCMV-Encoded Chemokine Receptor US28 Mediates Proliferative Signaling Through the IL-6-STAT3 Axis. Sci. Signal. 3, ra58 (2010).