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非食細胞のNADPHオキシダーゼDuox1はT細胞受容体シグナル伝達におけるポジティブフィードバックループを仲介する
The Nonphagocytic NADPH Oxidase Duox1 Mediates a Positive Feedback Loop During T Cell Receptor Signaling
Sci. Signal., 3 August 2010
Vol. 3, Issue 133, p. ra59
[DOI: 10.1126/scisignal.2000976]
Jaeyul Kwon1,2*, Kristen E. Shatynski1, Haiyan Chen1, Stanislas Morand2, Xavier de Deken3, Francoise Miot3, Thomas L. Leto2, and Mark S. Williams1*
1 Center for Vascular and Inflammatory Diseases, Department of Microbiology and Immunology, University of Maryland School of Medicine, 800 West Baltimore Street, Baltimore, MD 21201, USA.
2 Laboratory of Host Defenses, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, 12441 Parklawn Drive, Rockville, MD 20852, USA.
3 Institut de Recherche Interdisciplinaire en Biologie Humaine et Moleculaire, Universit? Libre de Bruxelles, Campus Erasme, 1070 Brussels, Belgium.
* To whom correspondence should be addressed. E-mail: marwilliams@som.umaryland.edu (M.S.W.); kwonja@niaid.nih.gov (J.K.)
要約:活性酸素種の生成はNADPH(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸の還元型)オキシダーゼによることが多く、これは多くの受容体刺激に対する細胞のシグナル伝達応答において重要な役割を果たす。本稿では、初代ヒトCD4+T 細胞および培養T細胞株における、非食細胞のカルシウム依存性NADPHオキシダーゼであるDuox1の機能について述べる。イノシトール-1,4,5- トリスリン酸受容体1に結合するDuox1は、T細胞受容体(TCR)刺激によるTCR近位キナーゼ依存性経路を介する早期の過酸化水素(H2O2)生成に必須であった。Duox1を一過性または安定的にノックダウンすると、TCRのシグナル伝達、特に、70kDのζ鎖会合タンパク質キナーゼ(ZAP-70)の319番チロシンのリン酸化、ストア作動性のカルシウムイオン(Ca2+) 流入、および細胞外シグナル制御キナーゼの活性化が抑制された。サイトカイン生成もDuox1のノックダウンによって抑制された。Srcホモロジー2ドメ イン含有タンパク質チロシンホスファターゼ2がDuox1を介して不活化されると、ZAP-70のリン酸化、およびZAP-70のSrcファミリーチロシ ンキナーゼLckおよびTCR複合体CD3ζ鎖との会合が促進された。このように、近位TCRシグナル下流でのDuox1の活性化は、ポジティブフィード バックループ中で働くH2O2を生成し、さらなるTCRシグナル伝達を促進し維持することが示唆される。
J. Kwon, K. E. Shatynski, H. Chen, S. Morand, X. de Deken, F. Miot, T. L. Leto, M. S. Williams, The Nonphagocytic NADPH Oxidase Duox1 Mediates a Positive Feedback Loop During T Cell Receptor Signaling. Sci. Signal. 3, ra59 (2010).