グルココルチコイドの作用がもつ性的二形性は炎症性疾患の罹患率にみられる性差と関連する

Sci. Signal., 12 October 2010
Vol. 3, Issue 143, p. ra74
[DOI: 10.1126/scisignal.2001077]

Danielle Duma¹, Jennifer B. Collins², Jeff W. Chou³, and John A. Cidlowski^1*

¹ Laboratory of Signal Transduction, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, MD F3-07, P.O. Box 12233, Research Triangle Park, NC 27709, USA.
² Microarray Facility, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, 111 TW Alexander Drive, Research Triangle Park, NC 27709, USA.
³ Department of Biostatistical Sciences, Wake Forest University School of Medicine, Medical Center Boulevard, Winston-Salem, NC 27157, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: cidlows1@niehs.nih.gov

要約：病因にとって重要な炎症成分を含む多くの主要な疾患の罹患率には性差がみられる。このような性特異的疾患 には、自己免疫疾患、肝細胞がん、糖尿病、骨粗鬆症などがあり、主として炎症性刺激に対する性ホルモンの作用を反映するものと考えられている。しかし炎症 は、炎症促進性シグナルと抗炎症性シグナルのバランスを反映するものであり、抗炎症性シグナルに対する性特異的応答に関する研究は軽視されている。グルコ コルチコイドは哺乳類の主要な生理学的抗炎症ホルモンであり、グルココルチコイドの合成誘導体は、患者の性別に関係なく抗炎症薬として処方される。われわ れは、遺伝子発現を調節するグルココルチコイドの作用がもつ性的二形性が、炎症性疾患にみられる二形性の基礎に関与しているかもしれないという可能性につ いて、典型的なグルココルチコイド応答器官であるラットの肝臓を評価することによって調べた。驚くべきことに、グルココルチコイドを投与すると、肝臓の性 的二形性遺伝子セットは拡大した。グルココルチコイドによる調節を受ける遺伝子発現の8つの異なるパターンが同定され、そのなかには性特異的遺伝子も含ま れていた。また、われわれの実験は、グルココルチコイド処置に応答してどちらの性でも発現が変化する特定の遺伝子を同定した。パスウェイ解析では、罹患率 に性差のみられる病気に対する罹患性や進行に関与するいくつかの標準経路において、性特異的グルココルチコイド調節性遺伝子発現を同定した。さらに、炎症 性疾患に関与する遺伝子の数を異性間で比較したところ、グルココルチコイド応答遺伝子が雄で新たに84個見出された。このことは、グルココルチコイドの抗 炎症作用は雄でより効果的であることを示唆する。肝臓で見られるグルココルチコイドのこのような性特異的作用は、敗血症の全身性炎症モデルを用いてin vivoで実証された。

D. Duma, J. B. Collins, J. W. Chou, J. A. Cidlowski, Sexually Dimorphic Actions of Glucocorticoids Provide a Link to Inflammatory Diseases with Gender Differences in Prevalence. Sci. Signal. 3, ra74 (2010).