自然免疫応答の特異性はNF-κB p50によるインターフェロン応答エレメントの抑制によって強化される

Sci. Signal., 22 February 2011
Vol. 4, Issue 161, p. ra11
[DOI: 10.1126/scisignal.2001501]

Christine S. Cheng^1,2,3, Kristyn E. Feldman^1,2, James Lee^1,2, Shilpi Verma⁴, De-Bin Huang², Kim Huynh², Mikyoung Chang⁵, Julia V. Ponomarenko⁶, Shao-Cong Sun⁵, Chris A. Benedict⁴, Gourisankar Ghosh², and Alexander Hoffmann^1,2,3*

¹ Signaling Systems Laboratory, University of California-San Diego, 9500 Gilman Drive, La Jolla, CA 92093, USA.
² Department of Chemistry and Biochemistry, University of California-San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
³ San Diego Center for Systems Biology, University of California-San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
⁴ Division of Immune Regulation, La Jolla Institute for Allergy and Immunology, La Jolla, CA 92037, USA.
⁵ Department of Immunology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, 7455 Fannin Street, Houston, TX 77030, USA.
⁶ San Diego Supercomputer Center, University of California--San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: ahoffmann@ucsd.edu

要約：特異的遺伝子発現プログラムの生成には転写因子と同種配列因子の特異的結合が重要であると考えられている。核因子 κB（NF-κB）およびインターフェロン（IFN）調節因子（IRF）ファミリーのメンバーは、それぞれ標的遺伝子の κB部位およびIFN応答エレメント（IRE）と結合し、病原体曝露後のマクロファージで活性化する。しかし、これらの因子がどのようにして病原体特異的炎症および免疫応答を引き起こすのかはほとんどわかっていない。われわれはトップダウンおよびボトムアップ方式の生物学的アプローチを組み合わせることにより、NF-κB p50ホモ二量体をIRF応答の調節因子として同定した。不偏全ゲノム発現及び生化学的及び構造解析の結果、このp50ホモ二量体は、これまで特徴が確認されていなかったグアニンに富むIRE（G-IRE）配列を介して、IFN誘導的遺伝子サブセットを抑制した。数学的モデリングによりp50ホモ二量体が複合プロモーターの刺激特異性を強化することが予測された。実際、抗ウイルス調節因子IFN-βの産生は、p50ホモ二量体がG-IRE含有IFN-β エンハンサーに結合して細胞毒性IFNシグナル伝達を抑制することにより、刺激特異性を付与された。具体的には、p50が欠乏すると、Toll様受容体9によって検知された細菌DNAに反応してIFN-βが不適切に産生された。
IRE配列サブセットと結合することにより、細胞応答の病原体特異性を強化するというNF-κB p50 ホモ二量体の役割は、NF-κBおよびIRFシグナル伝達システムがどのように協力して抗菌免疫を調節するかに対するわれわれの理解を変えるものである。

C. S. Cheng, K. E. Feldman, J. Lee, S. Verma, D.-B. Huang, K. Huynh, M. Chang, J. V. Ponomarenko, S.-C. Sun, C. A. Benedict, G. Ghosh, A. Hoffmann, The Specificity of Innate Immune Responses Is Enforced by Repression of Interferon Response Elements by NF-κB p50. Sci. Signal. 4, ra11 (2011).