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エストロゲンは転写因子のERβとKLF5がかかわる非古典的経路を介して腫瘍増殖を調節する

Estrogen Regulates Tumor Growth Through a Nonclassical Pathway that Includes the Transcription Factors ERβ and KLF5

Research Article

Sci. Signal., 12 April 2011
Vol. 4, Issue 168, p. ra22
[DOI: 10.1126/scisignal.2001551]

Yuka Nakajima1,2*, Kensuke Akaogi1*, Takashi Suzuki3, Asami Osakabe1, Chie Yamaguchi1, Nanae Sunahara1, Junji Ishida2, Koichiro Kako2, Sonoko Ogawa4, Tetsuya Fujimura5, Yukio Homma5, Akiyoshi Fukamizu2, Akiko Murayama1,2,6, Keiji Kimura1, Satoshi Inoue7,8,9, and Junn Yanagisawa1,2†

1 Graduate School of Life and Environmental Sciences, University of Tsukuba, Tsukuba, Ibaraki 305-8577, Japan.
2 Life Science Center of Tsukuba Advanced Research Alliance, University of Tsukuba, Tsukuba, Ibaraki 305-8577, Japan.
3 Department of Pathology and Histotechnology, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi 980-8575, Japan.
4 Kansei, Behavioral and Brain Sciences, Graduate School of Comprehensive Human Sciences, University of Tsukuba, Tsukuba, Ibaraki 305-8577, Japan.
5 Department of Urology, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8655, Japan.
6 Precursory Research for Embryonic Science and Technology, Japan Science and Technology Agency, Kawasaki, Saitama 351-0198, Japan.
7 Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8655, Japan.
8 Department of Anti-Aging Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8655, Japan.
9 Division of Gene Regulation and Signal Transduction, Research Center for Genomic Medicine, Saitama Medical University, Saitama 350-1241, Japan.

* These authors contributed equally to this work.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: junny@agbi.tsukuba.ac.jp

要約:抗エストロゲン薬がアンドロゲン非感受性前立腺がんの発症を抑制することを示す臨床的な証拠がある。本稿では、エストロゲン受容体β(ERβ)が、抗エストロゲン薬ICI 182,780(ICI)によるがんの発症の抑制、およびエストロゲンによるその亢進を媒介することを示す。ERβは、腫瘍抑制性転写因子KLF5(Krüppel様亜鉛フィンガー転写因子5)を介して遺伝子プロモーターと結合した。ICI処理によって、ERβとKLF5を介する転写コアクチベーターCBP(CREB[アデノシン3',5'一リン酸応答エレメント結合タンパク質]結合タンパク質)のFOXO1プロモーターへの動員が亢進し、FOXO1の転写が亢進した。前立腺がん細胞において、FOXO1存在量の増大がアノイキスを引き起こし、それによって腫瘍増殖を抑制した。一方、エストロゲンは、ERβ、KLF5およびユビキチンリガーゼWWP1(WWドメイン含有E3ユビキチンタンパク質リガーゼ1)を含む複合体の形成を誘導し、その結果KLF5のユビキチン化と分解が起こった。KLF5とERβの共存は、前立腺がん患者のがん特異的な生存期間の長さと正の相関を示した。今回の結果から、エストロゲンおよび抗エストロゲン薬はERβによるKLF5調節を介して前立腺腫瘍増殖に影響を及ぼすことが明白である。

Y. Nakajima, K. Akaogi, T. Suzuki, A. Osakabe, C. Yamaguchi, N. Sunahara, J. Ishida, K. Kako, S. Ogawa, T. Fujimura, Y. Homma, A. Fukamizu, A. Murayama, K. Kimura, S. Inoue, J. Yanagisawa, Estrogen Regulates Tumor Growth Through a Nonclassical Pathway that Includes the Transcription Factors ERβ and KLF5. Sci. Signal. 4, ra22 (2011).

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