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PI3Kβは免疫複合体による好中球の活性化において極めて重要な役割を果たす

PI3Kβ Plays a Critical Role in Neutrophil Activation by Immune Complexes

Research Article

Sci. Signal., 12 April 2011
Vol. 4, Issue 168, p. ra23
[DOI: 10.1126/scisignal.2001617]

Suhasini Kulkarni1, Cassian Sitaru2,3, Zoltan Jakus4, Karen E. Anderson1, George Damoulakis1, Keith Davidson1, Misa Hirose2, Jatinder Juss1, David Oxley1, Tamara A. M. Chessa1, Faruk Ramadani5, Herve Guillou1, Anne Segonds-Pichon1, Anja Fritsch6, Gavin E. Jarvis7, Klaus Okkenhaug5, Ralf Ludwig2, Detlef Zillikens2, Attila Mocsai4, Bart Vanhaesebroeck8, Len R. Stephens1*†, and Phillip T. Hawkins1*†

1 Inositide Laboratory, The Babraham Institute, Cambridge CB22 3AT, UK.
2 Department of Dermatology, University of Lubeck, 23538 Lübeck, Germany.
3 Department of Dermatology and Centre for Biological Signaling Studies, University of Freiburg, 79104 Freiburg, Germany.
4 Department of Physiology, Semmelweis University School of Medicine, P.O. Box 259, 1444 Budapest, Hungary.
5 Laboratory of Lymphocyte Signaling and Development, The Babraham Institute, Cambridge CB22 3AT, UK.
6 Department of Dermatology, University Medical Centre, 79104 Freiburg, Germany.
7 Department of Biochemistry, University of Cambridge, Cambridge CB2 1QW, UK.
8 Centre for Cell Signaling, Institute of Cancer, Queen Mary University of London, London EC1M 6BQ, UK.

* These authors contributed equally to this work.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: phillip.hawkins@bbsrc.ac.uk (P.T.H.);len.stephens@bbsrc.ac.uk (L.R.S.)

要約:好中球は、免疫グロブリンG(IgG)のFc部分を認識する受容体(FcγR)を介して、IgG含有免疫複合体による活性化を受ける。今回われわれは、遺伝学的手法と薬理学的手法を用いて、IgGとプレート表面に固定化された抗原とで構成される免疫複合体によってマウス好中球がFcγR依存的に活性化される際に、ホスホイノシチド3キナーゼのβアイソフォーム(PI3Kβ)が果たす選択的役割を明らかにした。免疫複合体の濃度が低い場合には、PI3Kβを欠失させるだけで好中球による活性酸素種(ROS)の産生が大幅に抑制されたのに対して、免疫複合体の濃度が高い場合には、PI3KβとPI3Kδの両方を欠失させることによってのみ同様のROS抑制が達成された。これらのことは、この経路が刺激強度に依存する重複性を示すことを示唆する。免疫複合体によるPI3Kβの活性化には、FcγRとBLT1(内因性の炎症誘発性脂質であるロイコトリエンB4の受容体)の協同作用が関与していた。チロシンキナーゼ共役受容体(FcγR)とヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)共役受容体(BLT1)による同時活性化によって、PI3Kのβアイソフォームが優先的に活性化される理由が理論的に説明されるかもしれない。PI3Kβ欠損マウスは、自己抗体によって誘発される皮膚の水疱形成のFcγR依存性モデルにおいて高度に保護され、炎症性関節炎のFcγR依存性モデルにおいて部分的に保護された。これに対して、PI3KβとPI3Kδの複合欠損によって炎症性関節炎でほぼ完全に保護された。これらの結果から、PI3Kβが炎症性疾患の治療ターゲットとなりうることが明らかである。

S. Kulkarni, C. Sitaru, Z. Jakus, K. E. Anderson, G. Damoulakis, K. Davidson, M. Hirose, J. Juss, D. Oxley, T. A. M. Chessa, F. Ramadani, H. Guillou, A. Segonds-Pichon, A. Fritsch, G. E. Jarvis, K. Okkenhaug, R. Ludwig, D. Zillikens, A. Mocsai, B. Vanhaesebroeck, L. R. Stephens, P. T. Hawkins, PI3Kβ Plays a Critical Role in Neutrophil Activation by Immune Complexes. Sci. Signal. 4, ra23 (2011).

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