グルココルチコイドシグナル伝達および炎症応答を調節するリソソーム経路の同定

Sci. Signal., 5 July 2011
Vol. 4, Issue 180, p. ra44
[DOI: 10.1126/scisignal.2001450]

Yuanzheng He^1*, Yong Xu^1*, Chenghai Zhang¹, Xiang Gao¹, Karl J. Dykema², Katie R. Martin³, Jiyuan Ke¹, Eric A. Hudson⁴, Sok Kean Khoo^4,5, James H. Resau⁴, Arthur S. Alberts⁶, Jeffrey P. MacKeigan³, Kyle A. Furge², and H. Eric Xu^1,7

¹ Laboratory of Structural Sciences, Van Andel Research Institute, 333 Bostwick Avenue Northeast, Grand Rapids, MI 49503, USA.
² Laboratory of Computational Biology, Van Andel Research Institute, Grand Rapids, MI 49503, USA.
³ Laboratory of Systems Biology, Van Andel Research Institute, Grand Rapids, MI 49503, USA.
⁴ Laboratory of Analytical, Cellular, and Molecular Microscopy, Van Andel Research Institute, Grand Rapids, MI 49503, USA.
⁵ Laboratory of Microarray Technology, Van Andel Research Institute, Grand Rapids, MI 49503, USA.
⁶ Laboratory of Cell Structure and Signal Integration, Van Andel Research Institute, Grand Rapids, MI 49503, USA.
⁷ VARI/SIMM Center, Center for Structure and Function of Drug Targets, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, P. R. China.

* These authors contributed equally to this work.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: eric.xu@vai.org (H.E.X.); ajian.he@vai.org (Y.H.)

要約：抗マラリア薬のクロロキンは、全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチに対する抗炎症剤として使用されてきた。本稿では、クロロキンがグルココルチコイド受容体（GR）による炎症性サイトカインの転写抑制を促進することについて報告する。コラーゲン誘発性関節炎のマウスモデルにおいて、クロロキンはグルココルチコイドの治療効果を高めた。クロロキンは、リソソームの機能を抑制することによって、グルココルチコイドシグナル伝達を相乗的に活性化した。バフィロマイシンA1（液胞型アデノシントリホスファターゼの阻害薬）または転写因子EB（TFEB、リソソーム形成のマスターアクチベーター）のノックダウンによるリソソームの抑制はクロロキンの効果を模倣した。GRの存在量、およびアンドロゲン受容体とエストロゲン受容体の存在量は、リソソーム形成の変化と相関していた。以上により、グルココルチコイドシグナル伝達はリソソームによる調節を受けており、これが、グルココルチコイドとリソソーム阻害薬の併用による炎症および自己免疫疾患の治療機構の基盤であることが本研究によって明らかになった。

Y. He, Y. Xu, C. Zhang, X. Gao, K. J. Dykema, K. R. Martin, J. Ke, E. A. Hudson, S. K. Khoo, J. H. Resau, A. S. Alberts, J. P. MacKeigan, K. A. Furge, H. E. Xu, Identification of a Lysosomal Pathway That Modulates Glucocorticoid Signaling and the Inflammatory Response. Sci. Signal. 4, ra44 (2011).