Wnt1調節性転写ネットワークのゲノムワイド解析から、その神経変性経路への関与が示唆される

Sci. Signal., 4 October 2011
Vol. 4, Issue 193, p. ra65
[DOI: 10.1126/scisignal.2002282]

Eric M. Wexler^1,2*, Ezra Rosen^1,2, Daning Lu^1,2, Gregory E. Osborn^1,2, Elizabeth Martin³, Helen Raybould³, and Daniel H. Geschwind^1,2,4,5

¹ Department of Psychiatry, David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA 90024, USA.
² Program in Neurobehavioral Genetics, The Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior, David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA 90024, USA.
³ Department of Anatomy, Physiology and Cell Biology, School of Veterinary Medicine at University of California, Davis, Davis, CA 95616, USA.
⁴ Department of Neurology, David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA 90024, USA.
⁵ Department of Human Genetics, David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA 90024, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: ewexler@ucla.edu

要約：Wntタンパク質は哺乳類の脳の発達と機能にとって重要である。古典的なWntシグナル伝達経路にはβカテニンの安定化と核移行が関与するが、Wntは代替的な非古典的経路を介してもシグナルを伝達する。Wntシグナル伝達のシステムレベルでゲノムワイドな知見を得るために、われわれは培養ヒト神経前駆（hNP）細胞の転写マイクロアレイ解析を行い、72時間のタイムコースの複数点で測定し、Wnt1刺激による遺伝子発現の変化について解析した。その結果、遺伝子発現の変化が周期変動的なパターンで広がっており、古典的と非古典的の両方のWntシグナル伝達経路の構成要素が関わっていることが明らかになった。独立した個々の構成要素の解析を統合させた高次でのシステムレベルの解析、波形解析、並びに相互情報に基づくネットワークの構築によって、細胞死および神経変性疾患に関連する経路への影響が明らかになった。Wntのエフェクターは、優性遺伝型のアルツハイマー病を引き起こすプレセニリン1（PSEN1）、および前頭側頭型認知症（FTD）を引き起こすグラニュリン（GRN）とともに密なクラスターを形成していた。さらにわれわれは、Wnt1とGRNが関係している可能性について調べ、Wnt1がhNPによるGRNの発現を抑制することを見いだした。逆に、GRNのノックダウンによってWNT1の発現は亢進することから、WntとGRNが相互に調節し合うことが実証された。最後に、FTD患者の遺伝子発現データを解析することによって、in vitroでの知見をin vivoで検証した。このようなバイアスのないゲノムワイド解析によって、Wntシグナル伝達と神経変性疾患遺伝子の転写調節との間の関連を示す証拠が得られた。

E. M. Wexler, E. Rosen, D. Lu, G. E. Osborn, E. Martin, H. Raybould, D. H. Geschwind, Genome-Wide Analysis of a Wnt1-Regulated Transcriptional Network Implicates Neurodegenerative Pathways. Sci. Signal. 4, ra65 (2011).