HB_XによるPP1ホスファターゼ活性の阻害：B型肝炎ウイルスの転写の活性化機構

Sci. Signal., 3 January 2012
Vol. 5, Issue 205, p. ra1
[DOI: 10.1126/scisignal.2001906]

Delphine Cougot^1,2*, Eric Allemand^3†, Lise Rivière^1,2†‡, Shirine Benhenda^1,2§, Karine Duroure^1,2, Florence Levillayer^1,2, Christian Muchardt³, Marie-Annick Buendia^1,2, and Christine Neuveut^1,2‡¶

¹ Oncogenèse et Virologie Moléculaire, Institut Pasteur, 28 rue du Dr. Roux, 75724 Paris Cedex 15, France.
² INSERM U579, 28 rue du Dr. Roux, 75015 Paris, France.
³ CNRS URA2578, Unité de Régulation Epigénétique, Avenir INSERM, Institut Pasteur, 25 rue du Dr. Roux, 75724 Paris Cedex 15, France.

^* Present address: Wellcome Trust/Cancer Research UK Gurdon Institute, Tennis Court Road, Cambridge CB2 1QN, UK.

† These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Institut Pasteur, Hepacivirus et Immunité Innée, 28 rue du Dr. Roux, 75015 Paris, France.

§ Present address: INSERM U944/CNRS UMR7212, Hôpital Saint-Louis, 75010 Paris, France.

¶ To whom correspondence should be addressed. E-mail: christine.neuveut@pasteur.fr

要約：調節タンパク質であるHB_Xは、生体内におけるB型肝炎ウイルス（HBV）の複製、およびエピソームとして存在するHBVゲノムの転写にとって不可欠である。われわれは以前に、感染細胞において、HBxが転写因子CREB（サイクリックアデノシン一リン酸［cAMP］応答配列結合タンパク質）の標的遺伝子を活性化することについて報告した。cAMPはCREBのリン酸化と活性化を誘導する。一方、ヒストンデアセチラーゼ1（HDAC1）を介してCREBに結合するプロテインホスファターゼ1（PP1）はCREBの不活性化を促進する。われわれは、CREBがHBV DNAにリクルートされることを明らかにした。CREBがエピソームHBVゲノムに結合すると、HBxによる調節を受けない宿主の標的遺伝子のプロモーターに結合した場合に比べて、cAMPによって誘導されるリン酸化の半減期は長かった。このことは、ウイルスが自己の転写にとって有利に働く機構を発達させたことを示唆する。この機構には、PP1と相互作用してこれを阻害し、CREBリン酸化の半減期を延長させるHBxが必要であった。HBx欠損HBVゲノムの複製がPP1の発現抑制によって回復したことは、HBxが一部はPP1活性を中和することによってウイルスの転写を高めることを示唆する。HBxによるHBVの転写活性化の機構はこれまで不明であったが、われわれの結果は、HBxがPP1とHDAC1の複合体によるCREBの不活性化を妨げるという機構を実証している。

D. Cougot, E. Allemand, L. Rivière, S. Benhenda, K. Duroure, F. Levillayer, C. Muchardt, M.-A. Buendia, C. Neuveut, Inhibition of PP1 Phosphatase Activity by HBx: A Mechanism for the Activation of Hepatitis B Virus Transcription. Sci. Signal. 5, ra1 (2012).