Wnt-Bmpフィードバック回路が歯の器官形成における組織間シグナル伝達のダイナミクスを制御する

Sci. Signal., 10 January 2012
Vol. 5, Issue 206, p. ra4
[DOI: 10.1126/scisignal.2002414]

Daniel J. O'Connell^1*, Joshua W. K. Ho^1,2*, Tadanori Mammoto³, Annick Turbe-Doan¹, Joyce T. O'Connell⁴, Psalm S. Haseley^1,2, Samuel Koo^1,5, Nobuhiro Kamiya⁶, Donald E. Ingber^3,7,8, Peter J. Park^1,2,9, and Richard L. Maas^1†

¹ Division of Genetics, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
² Center for Biomedical Informatics, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
³ Vascular Biology Program, Children's Hospital Boston and Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
⁴ Division of Matrix Biology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
⁵ Division of Periodontology, Department of Oral Medicine, Infection and Immunity, Harvard School of Dental Medicine, Boston, MA 02115, USA.
⁶ Center for Excellence in Hip Disorders, Texas Scottish Rite Hospital for Children, Dallas, TX 75219, USA.
⁷ Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard University, Wyss Institute, Boston, MA 02115, USA.
⁸ Department of Engineering and Applied Sciences, Harvard School of Engineering and Applied Sciences, Cambridge, MA 02139, USA.
⁹ Informatics Program, Children's Hospital Boston, Boston, MA 02115, USA.

^* These authors contributed equally to this work.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: maas@genetics.med.harvard.edu

要約：脊椎動物の器官の多くは、隣接する上皮組織と間葉組織の間でシグナル伝達分子が連続的かつ相互に交換されることによって形成される。われわれは、大規模な時空間的遺伝子発現データの生成および解析をマウスの遺伝学的実験と組み合わせたシステム生物学のアプローチを用いて、発生過程のマウスの大臼歯において、上皮間葉間のシグナル伝達相互作用を制御する機構について知見を得た。歯上皮から歯間葉への指令的なシグナル伝達能の移行には、両コンパートメントにおける、時間的に連動するゲノムワイドな遺伝子発現の変化が伴うことが分かった。関与する機構を同定するために、われわれは遺伝子発現データと文献による調節の証拠を統合する確率論的手法を開発し、初期の歯の発生における上皮および間葉コンパートメントに関して遺伝子調節ネットワークを再構築した。拡散性の細胞外シグナル伝達分子の作用を介するこれらの上皮と間葉の遺伝子調節ネットワークを統合することによって、われわれは鍵となる上皮間葉組織間のWnt-Bmp（骨形成因子）フィードバック回路を同定した。次に、この回路を破壊したマウスの複合遺伝子変異を用いて、回路をin vivoで検証した。さらに、数学的モデル化を用いて、この回路の構造によって、観察される相互的なシグナル伝達のダイナミクスに説明がつくことを証明した。このように、われわれは、器官形成の際に相互作用する上皮コンパートメントと間葉コンパートメントで起こる、協調的なゲノムワイドの発現変化と相互的なシグナル伝達分子のダイナミクスを制御するきわめて重要なシグナル伝達回路を同定した。

D. J. O'Connell, J. W. K. Ho, T. Mammoto, A. Turbe-Doan, J. T. O'Connell, P. S. Haseley, S. Koo, N. Kamiya, D. E. Ingber, P. J. Park, R. L. Maas, A Wnt-Bmp Feedback Circuit Controls Intertissue Signaling Dynamics in Tooth Organogenesis. Sci. Signal. 5, ra4 (2012).