Orai1とAC8の直接結合がCa²⁺とcAMPシグナル伝達の動的な相互作用を仲介する

Sci. Signal., 10 April 2012
Vol. 5, Issue 219, p. ra29
[DOI: 10.1126/scisignal.2002299]

Debbie Willoughby¹, Katy L. Everett¹, Michelle L. Halls^1*, Jonathan Pacheco², Philipp Skroblin^3,4, Luis Vaca², Enno Klussmann⁴, and Dermot M. F. Cooper^1†

¹ Department of Pharmacology, University of Cambridge, Cambridge CB2 1PD, UK.
² Departamento de Biología Celular, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad Universitaria, Mexico 04510, Distrito Federal, México.
³ Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie, 13125 Berlin, Germany.
⁴ Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, 13125 Berlin, Germany.

^* Present address: Drug Discovery Biology, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences and Department of Pharmacology, Monash University, Parkville, Victoria 3052, Australia.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: dmfc2@cam.ac.uk

要約：カルシウムイオン（Ca²⁺）シグナル伝達とサイクリックアデノシン一リン酸（cAMP）の間の相互作用は、細胞恒常性のきわめて重要な側面の基礎をなす。膜結合型のCa²⁺調節性アデニル酸シクラーゼ（AC）が、この統合の中心点である。これらの酵素は、ストア作動性Ca²⁺（SOC）チャネルの活性化によって生じるCa²⁺流入に対して高い選択性を示し、SOCチャネルと機能的に共局在して、2つのシグナル伝達経路間のクロストークを増強することが提唱されている。われわれは、多角的な手法を用いて、Ca²⁺によって刺激されるAC8と、SOCチャネルのポア成分であるOrai1のアミノ末端どうしの間の直接相互作用を同定した。AC8とOrai1のマイクロドメインを標的とする高分解能のバイオセンサーによって、このタンパク質間相互作用が、Ca²⁺とcAMP両方の細胞内変化の連動に関与することが明らかになった。Ca²⁺とcAMPのシグナルを連動させるためにOrai1が高度に組織化されたシグナル伝達複合体の不可欠な構成要素として機能することが証明されたことによって、これら2つの普遍的なシグナル伝達経路間の相互作用の効率を最大にするために、SOCチャネルがどのように動員されるのかが明らかになった。

D. Willoughby, K. L. Everett, M. L. Halls, J. Pacheco, P. Skroblin, L. Vaca, E. Klussmann, D. M. F. Cooper, Direct Binding Between Orai1 and AC8 Mediates Dynamic Interplay Between Ca²⁺ and cAMP Signaling. Sci. Signal. 5, ra29 (2012).