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シンデカン4はマクロピノサイトーシスを司ることによって内皮細胞におけるFGFR1シグナル伝達を調節する

Syndecan 4 Regulates FGFR1 Signaling in Endothelial Cells by Directing Macropinocytosis

Research Article

Sci. Signal., 8 May 2012
Vol. 5, Issue 223, p. ra36
[DOI: 10.1126/scisignal.2002495]

Arye Elfenbein1,2, Anthony Lanahan2, Theresa X. Zhou3*, Alisa Yamasaki4*, Eugene Tkachenko5, Michiyuki Matsuda1, and Michael Simons2,6†

1 Department of Pathology and Biology of Diseases, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Sakyo-ku, Kyoto 606-8501, Japan.
2 Yale Cardiovascular Research Center, Section of Cardiovascular Medicine, Department of Internal Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
3 Weill-Cornell Medical College, New York, NY 10065, USA.
4 Harvard Medical School, Cambridge, MA 02120, USA.
5 Departments of Medicine and Physics, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
6 Department of Cell Biology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.

* These authors contributed equally to this work.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: michael.simons@yale.edu

要約:線維芽細胞増殖因子2(FGF2)は、FGF受容体1(FGFR1)などの受容体チロシンキナーゼおよびシンデカン4(S4)などのヘパラン硫酸プロテオグリカンという2つのクラスの受容体を介して、内皮細胞遊走および血管新生を誘導する。われわれは、FGF2に対する内皮の応答の形成におけるFGFR1とS4の異なる寄与について検討した。S4は、FGFR1-S4-FGF2シグナル伝達複合体のマクロピノサイトーシスを促進することによって、FGF2によって誘導されるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)シグナル伝達の動態および規模を決定した。S4受容体複合体の細胞内移行はクラスリンとダイナミンには非依存的であり、脂質ラフトが豊富な膜から始まり、グアノシントリホスファターゼのRhoGとRab5の活性化を必要とした。S4の遺伝的ノックアウト、S4機能の阻害またはRab5の阻害によって、エンドサイトーシスおよびMAPKシグナル伝達が亢進した。これらのデータは、FGFR1とS4がFGF2刺激後の下流シグナル伝達を強調させる機構を明確にしている。すなわち、FGFR1はMAPKシグナル伝達を開始するのに対して、S4依存性のFGFR1のマクロピノサイトーシスがMAPK活性化の動態を調節する。本研究は、S4がMAPKシグナル伝達の調節因子であることを明らかにし、異なるクラスのFGFRが個別に内皮細胞におけるシグナル伝達に寄与する機構の解明に取り組んでいる。

A. Elfenbein, A. Lanahan, T. X. Zhou, A. Yamasaki, E. Tkachenko, M. Matsuda, M. Simons, Syndecan 4 Regulates FGFR1 Signaling in Endothelial Cells by Directing Macropinocytosis. Sci. Signal. 5, ra36 (2012).

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