ウイルスタンパク質によるPTEN-MAST2相互作用の妨害がPTENの細胞内再局在化を引き起こす

Sci. Signal., 14 August 2012
Vol. 5, Issue 237, p. ra58
[DOI: 10.1126/scisignal.2002941]

Elouan Terrien^1,2,3, Alain Chaffotte^1,2, Mireille Lafage^4,5, Zakir Khan^4,5, Christophe Préhaud^4,5, Florence Cordier^1,2, Catherine Simenel^1,2, Muriel Delepierre^1,2, Henri Buc⁶, Monique Lafon^4,5*, and Nicolas Wolff^1,2*

¹ Institut Pasteur, Unité de Résonance Magnétique Nucléaire des Biomolécules, Département de Biologie Structurale et Chimie, F-75015 Paris, France.
² CNRS, UMR3528, F-75015 Paris, France.
³ Université Pierre et Marie Curie, Cellule Pasteur UPMC, rue du Docteur Roux, 75015 Paris, France.
⁴ Institut Pasteur, Unité de Neuro Immunologie Virale, Département de Virologie, F-75015 Paris, France.
⁵ CNRS, URA3015, F-75015 Paris, France.
⁶ Institut Pasteur, F-75015 Paris, France.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: monique.lafon@pasteur.fr (M.L.); nicolas.wolff@pasteur.fr (N.W.)

要約：PTEN（第10染色体で欠失しているホスファターゼ・テンシン・ホモログ）とMAST2（微小管結合セリン・トレオニンキナーゼ2）は、MAST2のPDZドメイン（MAST2-PDZ）とPTENのカルボキシ末端（C末端）PDZドメイン結合部位（PDZ-BS）を介して相互作用する。これら2つのタンパク質は、細胞生存経路の負の調節因子として機能し、どちらか一方を発現抑制するとニューロンの生存が促進される。狂犬病ウイルス（RABV）に感染したヒト神経芽細胞腫の細胞においては、ウイルス糖タンパク（Gタンパク質）のC末端PDZドメインが、MAST2-PDZを標的にすることができ、RABV感染によってPDZ-BS依存的にニューロンの生存が誘導される。これらの知見から、PTEN-MAST2複合体はニューロンの生存を抑制し、ウイルスGタンパク質はMAST2-PDZとの結合に関してPTENと競合することによって、この複合体を破壊することが示唆される。われわれは、PTENのC末端配列とウイルスGタンパク質のC末端配列が、同程度の親和性でMAST2-PDZに結合することを示した。これらの複合体の核磁気共鳴構造において、類似した大きな相互作用表面が認められたことから、結合特異性の構造的基盤が明らかになった。さらに、ウイルスGタンパク質は、感染した神経芽細胞腫細胞において、PTENの総量を変化させることなく、PDZ-BS依存的にPTENの核からの排除を促進した。これらの結果は、PTEN-MAST2複合体の形成が、ウイルスGタンパク質によって特異的に影響を受けることを示唆し、重要なタンパク質間相互作用の破壊によってPTENの細胞内輸送が調節される仕組みを強く示している。次にこれらのデータは、ウイルスタンパク質をどのようにして用いて根底にある分子機構の解読や、PTENの細胞内局在によってニューロンの生存が調節される仕組みの解明を行なうことができるのかを示している。

E. Terrien, A. Chaffotte, M. Lafage, Z. Khan, C. Préhaud, F. Cordier, C. Simenel, M. Delepierre, H. Buc, M. Lafon, N. Wolff, Interference with the PTEN-MAST2 Interaction by a Viral Protein Leads to Cellular Relocalization of PTEN. Sci. Signal. 5, ra58 (2012).