ITIM含有受容体G6b-Bを欠損するマウスは巨大血小板性血小板減少症および血小板機能異常を示す

Sci. Signal., 30 October 2012
Vol. 5, Issue 248, p. ra78
[DOI: 10.1126/scisignal.2002936]

Alexandra Mazharian^1*, Ying-Jie Wang^1*†, Jun Mori¹, Danai Bem¹, Brenda Finney¹, Silke Heising¹, Paul Gissen^2‡, James G. White³, Michael C. Berndt⁴, Elizabeth E. Gardiner⁵, Bernhard Nieswandt⁶, Michael R. Douglas^7,8, Robert D. Campbell⁹, Steve P. Watson¹, and Yotis A. Senis^1§

¹ Centre of Cardiovascular Sciences, Institute of Biomedical Research, School of Clinical and Experimental Medicine, College of Medical and Dental Sciences, University of Birmingham, Birmingham B15 2TT, UK.
² Department of Medical and Molecular Genetics, School of Clinical and Experimental Medicine, University of Birmingham, Birmingham B15 2TT, UK.
³ Department of Laboratory Medicine and Pathology, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55455, USA.
⁴ Biomedical Diagnostics Institute, Dublin City University and Royal College of Surgeons in Ireland, Glasnevin, Dublin 9, Ireland.
⁵ Australian Centre for Blood Diseases, Monash University, Alfred Medical Research and Education Precinct, Melbourne, Victoria 3004, Australia.
⁶ University Hospital and Rudolf Virchow Center, DFG Research Center for Experimental Biomedicine, University of Würzburg, Würzburg 97080, Germany.
⁷ Neuropharmacology and Neurobiology Section, School of Clinical and Experimental Medicine, University of Birmingham, Birmingham B15 2TT, UK.
⁸ Department of Neurology, Dudley Group of Hospitals NHS Foundation Trust, Dudley DY1 2HQ, UK.
⁹ Department of Physiology, Anatomy and Genetics, University of Oxford, Oxford OX1 3QX, UK.

^* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Weatherall Institute of Molecular Medicine, University of Oxford, John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford OX3 9DS, UK.

‡ Present address: Medical Research Council Laboratory for Molecular Cell Biology, University College London, London WC1E 6BT, UK.

§ To whom correspondence should be addressed. E-mail: y.senis@bham.ac.uk

要約：血小板は、高度に反応性の細胞片であり、露出した細胞外マトリックス（ECM）に付着して、血栓を形成することによって過剰な失血を防ぐ。逆説的ではあるが、骨髄で血小板を産生する巨核球は、血小板として同じ受容体レパートリーを有するにもかかわらず、骨髄のECMが豊富な環境に対して比較的不応性である。これらの受容体には、糖タンパク質VI（GPVI）、Fc受容体γ鎖、およびITIM（免疫受容体抑制性チロシンモチーフ）含有受容体G6b-Bから成るITAM（免疫受容体活性化チロシンモチーフ）含有コラーゲン受容体複合体が含まれる。われわれは、G6b-Bを欠損するマウスが巨大血小板性血小板減少症（血小板数の減少および巨大化した血小板の存在）を呈し、血小板の産生および機能に異常をきたした結果、出血しやすくなることを示した。血小板の代謝回転の増大のために、G6b-B欠損マウスでは、野生型マウスと比較して、血小板数が顕著に減少していた。さらに、G6b-B欠損マウスの巨核球は、メタロプロテイナーゼ産生の亢進を示し、これによってGPVIおよびGPIbαを含む細胞表面受容体の切離が亢進した。さらに、G6b-B欠損巨核球では、インテグリンを介する機能が低下し、血小板が分離する長い繊維状の突起である胞体突起（proplatelet）の形成に欠陥が生じた。まとめると、これらの結果から、G6b-Bが、巨核球の活性化、機能、および血小板産生を調節する主要な抑制性受容体であることを立証している。

A. Mazharian, Y.-J. Wang, J. Mori, D. Bem, B. Finney, S. Heising, P. Gissen, J. G. White, M. C. Berndt, E. E. Gardiner, B. Nieswandt, M. R. Douglas, R. D. Campbell, S. P. Watson, Y. A. Senis, Mice Lacking the ITIM-Containing Receptor G6b-B Exhibit Macrothrombocytopenia and Aberrant Platelet Function. Sci. Signal. 5, ra78 (2012).