IGFBP7はIGF-1受容体に結合し、インスリン様増殖因子によるIGF-1受容体の活性化を遮断する

Sci. Signal., 18 December 2012
Vol. 5, Issue 255, p. ra92
[DOI: 10.1126/scisignal.2003184]

Valentina Evdokimova^1,2, Cristina E. Tognon³, Tania Benatar¹, Wenyi Yang¹, Konstantin Krutikov¹, Michael Pollak⁴, Poul H. B. Sorensen^3,5, and Arun Seth^1*

¹ Biological Sciences Platform, Sunnybrook Research Institute and Department of Laboratory Medicine and Pathobiology, University of Toronto, Toronto, Ontario M4N 3M5, Canada.
² Institute of Protein Research, Pushchino, Moscow Region 142290, Russian Federation.
³ Department of Molecular Oncology, British Columbia Cancer Research Centre, Vancouver, British Columbia V5Z 1L3, Canada.
⁴ Departments of Medicine and Oncology, McGill University and Jewish General Hospital, Montreal, Quebec H3T 1E2, Canada.
⁵ Department of Pathology, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia V5Z 4H4, Canada.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: arun.seth@utoronto.ca

要約：インスリン様増殖因子結合タンパク質7（insulin-like growth factor-binding protein 7：IGFBP7）は増殖を抑制する分泌因子であり、IGFBP7の存在量は腫瘍進行と逆相関を示す。本稿でわれわれは、正常細胞および乳癌細胞をIGFBP7で前処理すると、インスリン様増殖因子1および2（insulin-like growth factors 1 and 2：IGF-1/2）に応答して起きるインスリン様増殖因子1受容体（IGF1R）の活性化と内部移行が妨げられ、その結果、不活性型IGF1Rが細胞表面に蓄積され、下流のホスファチジルイノシトール3キナーゼ（phosphatidylinositol 3-kinase：PI3K）-AKTシグナル伝達が遮断されることを示した。IGFBP7とIGF-1のIGF1Rへの結合は相互排他的であり、IGF1Rの細胞外部分への結合とその活性化の阻止にはIGFBP7のN末端の97アミノ酸が重要であった。IGFBP7への曝露を延長すると、IGF1R陽性細胞において翻訳抑制因子4E結合タンパク質1（translational repressor 4E-binding protein 1：4E-BP1）が活性化され、アポトーシスに対する感受性が高まった。これらの結果は、IGFBP7が非占有のIGF1Rに結合して下流のシグナル伝達を抑制し、そうすることによってタンパク質合成、細胞増殖、生存を抑制するというモデルを支持している。

V. Evdokimova, C. E. Tognon, T. Benatar, W. Yang, K. Krutikov, M. Pollak, P. H. B. Sorensen, A. Seth, IGFBP7 Binds to the IGF-1 Receptor and Blocks Its Activation by Insulin-Like Growth Factors. Sci. Signal. 5, ra92 (2012).