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マルチプレックス定量法、報告された低分子TrkBアゴニストを再評価する必要性を示す

Multiplex quantitative assays indicate a need for reevaluating reported small-molecule TrkB agonists

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Sci. Signal. 22 Aug 2017:
Vol. 10, Issue 493, eaal1670
DOI: 10.1126/scisignal.aal1670

Umed Boltaev1,2,*, Yves Meyer1,*, Farangis Tolibzoda1,2, Teresa Jacques1, Madalee Gassaway1,2, Qihong Xu3, Florence Wagner3, Yan-Ling Zhang3, Michelle Palmer3, Edward Holson3, and Dalibor Sames1,2,†

1 Department of Chemistry, Columbia University, New York, NY 10027, USA.
2 NeuroTechnology Center at Columbia University, New York, NY 10027, USA.
3 Stanley Center for Psychiatric Research, Broad Institute of Massachusetts Institute of Technology and Harvard, 7 Cambridge Center, Cambridge, MA 02142, USA.

† Corresponding author. Email: sames@chem.columbia.edu

* These authors contributed equally to this work.

要約
脳由来神経栄養因子(BDNF)およびその受容体トロポミオシン関連キナーゼB(TrkB)は脳の可塑性の主要な調節因子として注目され、アルツハイマー病や大うつ病性障害などいくつかの脳障害の疾患修飾標的となっている。BDNFの薬物動態学的特性が劣っていることから、低分子TrkBアゴニストおよび調節因子に関心が集まっている。いくつかの化合物がTrkBアゴニストとして作用することが報告されており、様々な神経系障害モデルにおける使用が増えたことから、これらが信頼できるプローブであるという認識が広まった。これらの化合物の主要な薬理学的パラメータを詳細に検討するため、本研究では、異なる細胞状況におけるTrkB受容体活性化、TrkB依存性の下流シグナル伝達および遺伝子発現を測定する一連の補完的定量法を開発し、最適化した。BDNFおよびその他の神経栄養因子は、頑強かつ用量依存的受容体活性化および下流シグナル伝達を惹起したが、報告された低分子TrkBアゴニストではこれらの活性を再現することはできなかった。本研究の結果から、これらの化合物について得られた実験結果は慎重に解釈する必要があることが明らかになり、この主要な分子標的の信頼できる薬理学的アクチベータを開発するという課題が浮き彫りになった。

Citation: U. Boltaev, Y. Meyer, F. Tolibzoda, T. Jacques, M. Gassaway, Q. Xu, F. Wagner, Y.-L. Zhang, M. Palmer, E. Holson, D. Sames, Multiplex quantitative assays indicate a need for re-evaluating reported small-molecule TrkB agonists. Sci. Signal. 10, eaal1670 (2017).

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