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受容体チロシンキナーゼおよびRasから細胞外シグナル制御キナーゼへのシグナル伝達のプロテオミクスおよび機能性ゲノムの展望

Proteomic and Functional Genomic Landscape of Receptor Tyrosine Kinase and Ras to Extracellular Signal-Regulated Kinase Signaling

Research Resources

Sci. Signal., 25 October 2011
Vol. 4, Issue 196, p. rs10
[DOI: 10.1126/scisignal.2002029]

Adam A. Friedman1,2,3, George Tucker4, Rohit Singh4, Dong Yan1,2, Arunachalam Vinayagam1,2, Yanhui Hu1,2, Richard Binari1,2, Pengyu Hong5, Xiaoyun Sun5, Maura Porto1,2, Svetlana Pacifico6, Thilakam Murali6, Russell L. Finley Jr.6, John M. Asara7,8, Bonnie Berger4,9, and Norbert Perrimon1,2*

1 Department of Genetics, Harvard Medical School, 77 Avenue Louis Pasteur, Boston, MA 02115, USA.
2 Howard Hughes Medical Institute, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
3 Harvard–MIT Division of Health Sciences and Technology, Boston, MA 02115, USA.
4 Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
5 Department of Computer Science, Volen Center for Complex Systems, Brandeis University, Waltham, MA 02454, USA.
6 Center for Molecular Medicine and Genetics and Department of Biochemistry and Molecular Biology, Wayne State University School of Medicine, 540 East Canfield Avenue, Detroit, MI 48201, USA.
7 Division of Signal Transduction, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA 02115, USA.
8 Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
9 Department of Mathematics, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: perrimon@receptor.med.harvard.edu

要約:シグナル伝達ネットワークの範囲と論理を特徴づけることは、細胞の運命決定、発がん機構、化学療法に対する耐性機構などの生理学的および病態生理学的な状況における特異性を理解するために必須である。細胞に基づくRNA干渉(RNAi)スクリーニングによって、シグナル伝達経路を調節する数多くの遺伝子についての推論が可能であるが、これらのスクリーニングはネットワーク構成を直接示すことはできない。本稿では、標準的な受容体チロシンキナーゼ(RTK)‐Ras‐細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)シグナル伝達経路をとりまく統合ネットワークについて述べる。このネットワークは、並列処理されるゲノムワイドRNAiスクリーニングと、タンデムアフィニティー精製(TAP)法‐質量分析によってタンパク質間相互作用(PPI)マッピングとを併用することによって作成された。われわれは、PPIまたはRNAiスクリーニングによって検出される構成要素の全数のうちのほんの一部のみがすべてのテスト条件下で分離されること、およびこれらのほとんどは標準的な経路の既知の構成要素に該当することを見出した。このことは、コアとなる標準的なERK経路の大部分はわかっていることを示唆する。新たに同定された調節因子のほとんどは細胞種特異的でRTK特異的である可能性が高いので、われわれの解析は、この臨床的に重要な経路を介する出力がさまざまな状況においてどのように調節されるのかを理解するためのリソースを提供するものである。われわれは、セリン/トレオニンプロテインホスファターゼ6複合体の2つの構成要素のショウジョウバエ(Drosophila)のオルソログであるCG10289とPpV、ヒトのがんにおいて変異があるグリコホスファチジルイノシトール結合タンパク質TepIVのショウジョウバエのオルソログ、グルコシダーゼIIの非触媒性サブユニットのCG6453、ヒストンメチルトランスフェラーゼのRtf1など、未知の調節因子のうちのいくつかに関して、in vivoでの役割について報告する。

A. A. Friedman, G. Tucker, R. Singh, D. Yan, A. Vinayagam, Y. Hu, R. Binari, P. Hong, X. Sun, M. Porto, S. Pacifico, T. Murali, R. L. Finley, Jr., J. M. Asara, B. Berger, N. Perrimon, Proteomic and Functional Genomic Landscape of Receptor Tyrosine Kinase and Ras to Extracellular Signal–Regulated Kinase Signaling. Sci. Signal. 4, rs10 (2011).

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