ホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸の脱リン酸化反応を触媒する酵素PTENは、癌抑制タンパク質であることが20年前に二つの研究所により報告されました1。PTENは、細胞の接着や遊走、増殖、成長、生存などの多様な機能を制御することでも知られています。PTENは5種のドメインから成っており、N末端側からPIP2結合ドメイン(PBD)、テンシンと相動性を持ちPTENの酵素活性中心となるホスファターゼドメイン、生体膜のリン脂質と結合するC2ドメイン、C末端ドメインとなり、C末端側はPDZ結合ドメインで終わります2(図1)。PTENの生体膜上のPIP3をPIP2に転換するホスファターゼ活性は、細胞の生存や増殖におけるPI3K/Aktシグナル経路を負に制御することで癌抑制因子として働いています1-3。
PTENの発現と酵素活性は、転写・転写後・翻訳後それぞれにおいて厳密に制御されています3。実際に、PTENのリン酸化、ユビキチン化、SUMO化、アセチル化、酸化などの翻訳後修飾(PTM:Post-Translational Modification)によりその安定性や活性、局在、他タンパク質との相互作用などを変化させるデータは豊富にあります。PTENの翻訳後制御の欠損はPTEN活性を失わせますが、これは正常細胞と比較して癌細胞においてしばしば起きていると考えられます。臨床的にもPTENの変異や機能的な欠失が多種の癌において広く見つかっています。本稿では、翻訳後修飾によるPTENの制御について論じています。
リン酸化
PTENのドメインでは少なくとも3種以上のドメインにおいて様々なキナーゼに仲介されるリン酸化部位が多量に見つかっています(図1)。C末端ドメインでは、PTENのリン酸化がPTEN活性の制御に重要な役割を果たしています。Ser362 と Thr366 はグリコーゲン合成酵素キナーゼ 3β によりリン酸化されます4,5。カゼインキナーゼ2は Ser370 と Ser385 をリン酸化し4,5、また Ser380 や Thr382、Thr383 をわずかに修飾するという報告もあります5(異なる報告もあります。Al-Khouri et al. を参照4)。C末端のリン酸化されたPTENは構造的に閉じており、生体膜上のリン脂質や膜アンカー型タンパク質との結合は阻害されます6。細胞膜への結合能を欠失したPTENは膜上の基質であるPIP3に対して活性を持ちません。興味深いことに、リン酸化され閉じた構造のPTENは、ユビキチンリガーゼに対する感受性が下がりプロテアソームによる分解も受けにくくなります5。
PTENのC2ドメインでもリン酸化は起こります(図1)。RAKは Src チロシンキナーゼファミリーの一つで、Tyr336 をリン酸化することによりPTEN活性を向上させます。これによりPTENはE3リガーゼNEDDとの相互作用が阻害され4-1、ポリユビキチン化やプロテアソームによる分解から守られます7。また、Rho結合キナーゼ(ROCK)はRho GTPaseシグナル経路の下流エフェクター分子であり、PTENの Ser229、Thr232、Thr319、Thr321 をリン酸化します。これらの修飾はPTENの細胞内局在やPTENを介した走化性を制御しています9。
PTENのホスファターゼドメインでは、Tyr155 のリン酸化がE3リガーゼWWP2とPTENの結合を促進し、ユビキチン化依存的な分解を仲介します8。このリン酸化を行うキナーゼについてはまだ報告されていません。