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AAVのセロタイプの違いや現在の臨床治験、治療応用について解説しますアデノ随伴ウイルス(AAV)とは


アデノ随伴ウイルス(AAV)は、1965年にピッツバーグ大学のDr. Bob Atchison(1)とNIHのDr. Wallace Rowe(2)によりアデノウイルス調製中の混入物として発見されました。その後の研究により、彼らはAAVウイルス粒子の複製がアデノウイルス存在下でのみ可能であることに気づき、その名称分類をパルボウイルス科のディペンドウイルス属としました(3)

Cosmo Bio would like to acknowledge and thank the Applied Biological Materials Inc. for providing AAV information presented here.

アデノ随伴ウイルス(AAV):物性

AAVセロタイプ2 は、アデノ随伴ウイルスのなかで最も広範に研究され、大部分のAAVファミリーの“原型”といえるものであり、以下に示すAAVゲノムや構造に関する情報のほとんどがAAV2の知見よるものです(4)

AAVゲノムは一本鎖DNA分子であり、鎖長はおよそ4.7kbで2つの145塩基の末端逆位反復配列(ITR)(図.1)をもっています(5)。ITRはそれ自身がワトソン-クリック塩基対を形成し、複製やパッケージングに必要なシスエレメントを含むT型のヘアピン構造を形成します(6)。AAVゲノム自体にはREPとCAPのわずか2つの遺伝子のみが存在し、これらは共に3種の構造タンパク質(VP1、VP2およびVP3)と複製に必要な4種の非構造タンパク質(Rep78、Rep68、Rep52およびRep40)をコードしています。Repタンパク質は全てヘリカーゼ活性をもち、カプシド形成を引きおこすために必須であるとともに宿主細胞の染色体への組込みにも必要です(4)。本ウイルスゲノムより3種のウイルスプロモータが同定されており、p5とp19はウイルス調節タンパク質合成を指示し、p40はCAP遺伝子の転写を促進します(7)

アデノ随伴ウイルスゲノムマップ

図.1 アデノ随伴ウイルスゲノムマップ。AAVの7種のタンパク質コード領域と3種のプロモータ位置をハイライト。

 

本ウイルスは被包性のssDNAゲノムをもつ正二十面体のエンベロープのない粒子を形成します。AAVの直径はおよそ22nmであり、発見されている中で最も小さい被包型ウイルスのひとつです(図.2)。そのカプシドは、3種のカプシドタンパク質であるVP1、VP2、およびVP3が1:1:10の比率で構成された60のサブユニットから構成されています(4)。3種のタンパク質の主な違いはそのN末端残基で、VP1タンパク質は感染力に必要なphospholipidaseをもち、VP2とVP3タンパク質はエンベロープ被膜構造を形成します(8)

アデノ随伴ウイルス図と濃縮調製AAVの電子顕微鏡画像

図.2 アデノ随伴ウイルス図と濃縮調製AAVの電子顕微鏡画像

 

AAVはポリメラーゼをコードしておらず、自身のゲノム複製を細胞のポリメラーゼ活性に依存しています(9)。AAVは、細胞表面の外側に位置する受容体とカプシドの相互作用によって活性化されたクラスリン被覆小胞を介してヒト細胞に侵入します。ウイルスがどのようにして細胞核に到達するかは未だ解明されていませんが、数々の手法や経路が提示されています(10)。核内に到達すると、比較的ゆっくりとしたAAVウイルス被膜の脱落がはじまります(11, 12)。野生型AAVの複製や増殖が高い効率で生ずるためにはアデノウイルスなどのヘルパーウイルスの存在が必須となります。アデノウイルスや他の類似したヘルパーウイルスが同時に宿主に感染しなかった場合、p5プロモータのYing Yang1(YY1)抑制によりRep68/Rep78発現が制限されます。p5プロモータ抑制の結果、AAVゲノム複製と遺伝子発現が阻害され、AAVの染色体組込みが引き起こされ(13)、ヒト第19染色体上のAAVS1とよばれるマップされた位置に特異的に組込まれます。野生型AAVはヒトゲノムに部位特異的に組込まれる唯一の真核生物ウイルスであることが示されています(図.3)(14)

AAV感染周期

図.3 AAV感染周期。
AAVは受容体媒介型エンドサイトーシスを経て細胞に侵入し、クラスリン被覆小胞を介して核に移入される。核内に移行すると、ビリオンカプシドが脱落し、ウイルスゲノムが放出される。これが宿主細胞ゲノムに組込まれるか(同時感染したヘルパーウイルスの非存在下)、溶菌性周期へと進む(ヘルパーウイルス存在下)。

アデノ随伴ウイルス(AAV):生活環と病原性

AAVが溶菌期に再入するためには、AAVゲノム複製を活性化するヘルパーウイルスと同時感染する必要があります。これらのウイルスには、アデノウイルスや単純ヘルペスウイルスなどのより大きな種も含まれます。E1a、E1b55k、E2a、E4orf6といった特定アデノウイルス遺伝子や関連ウイルスタンパク質が、AAVに対して既知のヘルパー機能を与えることが確認されており(15, 16)、これらの機能は種々異なります。E1aはE1b55k、E2a、E4orf6のアデノウイルスプロモーターや関連ウイルスタンパク質を活性化し、YY1抑制因子に結合してAAV p5プロモータ抑制を緩和させます。この結果、p5によるRep68/Rep78の大量発現が促進されます。E2はin vitroにおいてAAV複製の処理能力を刺激することが示されており、E1b55kとE4orf6タンパク質はAAV複製とDNAの第二次鎖合成を促進します(17, 18, 19)。ウイルス随伴タンパク質はEIF2α翻訳因子のリン酸化を妨害することでAAV発現を活性化し、逆にリン酸化された場合はAAV遺伝子発現を遮断します(20)。AAV複製はUV放射やヒドロキシ尿素による細胞ストレスにより自然に刺激されますが、なぜ生ずるのかといった正確な機序はわかっていません(21)

アデノ随伴ウイルスは80%近いヒト集団に存在し、年齢10歳の時点で世界人口の60%がAAVセロタイプ1、2、3、および5の中和抗体を保有することが報告されています(4)。ヘルパーウイルスの協力なしではAAVは複製できないことから、ヒト宿主内ではほぼ検出不可能なまでに進化していると考えられていおり、現在のところ、AAVに関連する疾患は知られていません。その免疫原生が低いことは実験的に示されており、96%の試験対象がAAV陽性であるにもかかわらず、アデノウイルスにさらされない限り有害効果や溶菌性感染は見られず、またそのような場合でもその影響はほとんど無視できたと報告されています(4)

アデノ随伴ウイルス(AAV)- 近代システム:組換え型AAV

近年のアデノ随伴ウイルスは、ウイルスベクターとしての機能を促進、改良されており、遺伝子治療や再生医療において最前線に位置しています。1984年に組換え型AAV(rAAV)が初めて使用され、AAVウイルスゲノムを導入遺伝子と置換した後、アデノウイルスに感染している細胞に形質転換しています(3)。これら2種類のウイルスをプールして一緒に回収した後、アデノウイルスは熱失活により死滅させています。この初期の手法により組換え型AAVの可能性が証明されたのです。近年では、ITRs間の全ウイルスゲノムを約5kb未満の転写カセットと置換して組換え型AAV(rAAV)ベクターを構築しています(図.4)。得られたコンストラクトは次の2種のプラスミドと同時に発現させます。

  1. トランスのRepとCap遺伝子をもつプラスミド
    (ITR/転写遺伝子カセットと分離してある)
  2. アデノウイルスヘルパー遺伝子をもつプラスミド 

HEK293細胞は、トランスのE1aタンパク質を供給できることから、これをパッケージング細胞株として使用します。RepとCap遺伝子を修正することでセロタイプを制御し、組換え型AAVを特定組織に感染させるよう先導することができます。この3種のプラスミドを同時にトランスフェクションするシステムでは調製時にアデノウイルスを必要とせず、精製工程を非常にシンプルにすることができます。さらに、組換え型AAVは部位特異的組換えに必要なREP遺伝子やそのシス活性化シストロン間発現要素(IEE)をもたないため、細胞において余分な染色体要素として維持されます(3, 22)

組換え型AAVは、ITR領域間のAAV遺伝子を除去し希望する導入遺伝子と置換することで構築できる

図.4 組換え型AAVは、ITR領域間のAAV遺伝子を除去し希望する導入遺伝子と置換することで構築できる。Rep/Capプラスミド、アデノウイルスヘルパープラスミド、および導入遺伝子プラスミドを同時にHEK293細胞にトランスフェクションすることでrAAV粒子へとパッケージングできる。

 

アデノ随伴ウイルス(AAV)- 指向性とセロタイプ

アデノ随伴ウイルスはそのセロタイプによって特定細胞や組織種への天然の指向性を示すため、非常に注目されています。AAVのセロタイプは、ヒトや他の動物より発見されました。AAV2、AAV3、AAV5とAAV6はそれぞれヒト細胞より発見され、AAV1、AAV4、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10およびAAV11は霊長類以外の種から発見されています(25, 26)

AAVセロタイプによる細胞表面受容体の違いによりその指向性が決定します。細胞への取り込み、細胞内プロセシング、ベクターゲノムの核移送、脱外被、および第二次鎖DNA合成も細胞表面受容体だけでなく指向性も影響すると考えられています(23)。カプシド表面タンパク質により指向性が決定されることが発見されて以来、ウイルスカプシドを遺伝学的に修正し、セロタイプ間のドメインやアミノ酸置換によるキメラビリオンを作製するためのモザイクベクターが構築されてきました(26, 27)。これにより、局在領域への高効率導入と遺伝子発現を行うための特定セロタイプを用いた特異的細胞標的が可能となった。

AAV2は最も広範に研究されたAAVのセロタイプであり、AAV構造、遺伝的組立、および生活環に関する情報のほとんどは本セロタイプを研究するなかで見い出されてきました。AAV2は自然な状態では広範な組織に感染する(28)ものの、骨格筋(29)、神経細胞(30)、血管平滑筋細胞(31)、および肝細胞(32)といった組織種への指向性を示します。AAV2の一次受容体はヘパラン硫酸プロテオグリカン(HSPG)ですが、線維芽細胞増殖因子受容体1(FGFR-1)やavBsインテグリンも共受容体として機能しエンドサイトーシスに利用される可能性があります。HSPGは主に一次受容体として機能し、AAVビリオンのエンドサイトーシスを惹起します(33, 34, 35)。現代の遺伝子治療へと発展する可能性を多大に秘めており、健常細胞には何ら影響を与えず多様なグループのがん細胞を死滅させることから、AAVセロタイプ型2はがん治療に利用されています(36)

現在までに、AAVには全11種類のセロタイプが見つかっており、それぞれ独特の形質と指向性をもっています。AAV1とAAV5は、「どの細胞に導入するか」という点では非常に類似しているものの、異なる点ももつことが示されています。AAV5は特に、非常に効率よく星状膠細胞に形質導入する点が重要であり、AAV1は心臓や肺組織をはじめ網膜へ効率よくトランスダクションされます (37)。AAV6は、気道上皮細胞へのトランスダクションが効率よく行われることが報告されています。さらに、AAV6はAAV2に比べて免疫原生が低く、嚢胞性線維症といった慢性疾患治療において非常に有利となる可能性があります(38, 39, 27)。AAV7とAAV8は何れも肝細胞へのトランスダクションで知られています。AAV8はAAV7に比べて肝臓細胞へのトランスダクション効率が10〜100倍高く、逆にAAV7はAAV1と同様にマウスの骨格筋に効率よく導入します。AAV4は心臓と肺細胞への指向性をもち、感染後は宿主の胸腔に主に局在化します。その他にも、AAVセロタイプで心臓組織を標的するとしてAAV9があります(40)。下表1に各AAVセロタイプにおける天然の指向性と推奨するアプリケーションをまとめました。

表.1 AAVセロタイプとその指向性
AAV
血清型
CNS/網膜 心臓 肝臓 骨格筋
AAV1  
AAV2    
AAV3    
AAV4      
AAV5      
AAV6  
AAV7    
AAV8    
AAV9
AAV10      

 

アデノ随伴ウイルス(AAV)- ウイルスベクターとしてAAVを利用する際の利点と欠点

アデノ随伴ウイルスはウイルスベクターとして非常に有望であり、様々な理由から効率の高い遺伝子編集を行う際の重要な候補ツールです。他のウイルスベクターと比べ、アデノ随伴ウイルスを利用する利点として分裂細胞と静止状態の細胞の何れにも感染できる能力があり、遺伝物質を非常に多様な細胞種に移送することが可能です。野生型のAAVは宿主細胞に部位特異的に組込まれ、信頼できる挿入パターンをもつことから結果が予測しやすいことも特長です。近年では組換え型AAVは宿主ゲノムに挿入されないよう変更されてはいるものの、染色体外の状態で長期にわたり細胞内に存続することも可能です。AAVは非分裂細胞において長期発現することができ、ほぼ無視できる程度の病原性を示すとともに非常に緩やかな免疫応答を及ぼしますが、これらは全て遺伝子治療に利用する上で好ましい特性であるといえます。

AAVは数々の利点をもつものの、ウイルスであるが故にその利用にはいくつかの短所もあります。AAVの主な欠点は、現存する他のウイルスベクターに比べそのゲノムサイズが非常に小さいことです(表.2)。例えば、アデノウイルスやレンチウイルスに比べ、AAVのゲノムサイズは5〜10倍程度小さく、そのため挿入できる遺伝子サイズが4.5kb長に制限されてしまいます。

表.2 レンチウイルス、アデノウイルス、およびAAVベクターの比較
特長 レンチウイルス アデノウイルス AAV
パッケージング容量 5Kb 8-9Kb 3.4Kb
効率 ★★★ ★★★★ ★★★
細胞種 ほとんどの分裂/非分裂細胞 ほとんどの分裂/非分裂細胞、初代培養細胞に体する高いトランスダクション効率 全細胞種
ゲノム組込み Yes No 90%は生じないが10%は組込まれる可能性がある
免疫応答 ★★★ ★★★★★ ★★

 

アデノ随伴ウイルス(AAV)- 臨床治験

近年、アデノ随伴ウイルスを骨格としたウイルスベクターは世界中で117種以上の臨床治験に利用されています。そこには、嚢胞性線維症、血友病、うっ血性心不全、リポタンパク質リパーゼ欠損症、およびパーキンソン病に対するいくつもの有望な治験が含まれています(41)。現時点で遂行されている臨床治験や認可された躍進的な遺伝子治療の例を以下に記載しました。

• 心不全

FDAは、ニューヨーク心臓協会の心不全分類表クラスIIIまたはIV慢性心不全の中和抗体陰性患者における心不全の入院加療を低減できるとして、Mydicar(Celladon Corporation)を「画期的な治療薬(breakthrough therapy)」として認可しました。Mydicarは収縮不全による慢性心不全患者に対するファースト・イン・クラス治療として開発されました。ここでは遺伝的な酵素補充療法を利用し、心臓の不適切なポンピングを生ずるSERCA2a酵素欠乏を補正します。Mydicarは、非病原性組換え型アデノ随伴ウイルスを利用してSERCA2a遺伝子を直接心筋細胞へ導入します。第2aフェーズのCUPID 1治験では、収縮不全により心不全が進行した患者にMydicarを多量投与として一回のみ冠内注入しました。これにより、心不全による入院が低減し、患者の症状、生活の質、および生存予測に関する心機能の主要マーカーの改善がみられました(42)

• 嚢胞性線維症

嚢胞性線維症(CF)は一遺伝子性疾患であることから、AAVがその治療の治験に利用されてきました。嚢胞性線維症では、稀な常染色体性変異によりCF膜貫通型調節因子(CFTR)が不活性化されており、膜貫通型電位や肺内の体液蓄積といった問題を直接引き起こします。これにより、肺感染症、通常の線毛活性欠損、および膵臓機能損失といった他の問題の危険性が高まります。現在、AAVベクターを利用した13種類のプロトコールが臨床治験第Iフェーズと第IIフェーズにおいて認可されています。この治験には、ヒトCFTR cDNAのコピーを挿入したAAVベクターを利用し、気管支鏡や噴霧剤により肺へと送達します。AAVの投与は非常にわずかな免疫応答を生ずるのみであり、本治験の結果は肺機能改善をもとに評価されました。第1回の治験では、その変化は統計的に有意ではなかったものの、上顎洞にベクターを導入した患者では抗炎症機能をもつインターロイキン10(IL10)レベルの上昇が見られました。

以上より、本手法が非常に有望であることが示唆され、さらなる治験が進められています。本治療における主な課題は肺における投与AAVの取り込みであり、現在のところその送達手法の限界から大きな困難に直面しています。さらに、これらの細胞の排出が非常に迅速であることも障壁となっています(43)

• 血友病

AAV遺伝子治療は血友病にも適用されています。血友病は、以前は致死的な疾病であったものの現代では医薬により管理することが可能です。本疾患では因子VIII(血友病A)またはIX(血友病B)欠損により血餅形成が妨げられます。AAVは、その調節領域を含めた全てのIX遺伝子をコードできるため、遺伝子治療候補として選ばれました。初期の研究で、このベクターによりマウスやイヌの治療が良好に行えることが示唆されました。最初の治験後、AAV利用による毒性は検出されなかったものの、ヒト筋肉に注入後もIX遺伝子機能自体が検出されないことがわかり、その後、肝臓を標的としてこのベクターを患者に投与し、十分なIX因子発現が見られるまで投与量を徐々に増やしました。しかし、残念ながら、IX因子発現とAAVカプシドタンパク質による有毒な免疫応答が併発しました。このような問題を解決するためには、免疫応答誘発性の低い新規AAVカプシドが必要、というのが現状です(44)

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参考文献

  1. Adenovirus associated defective virus particles. Atchinson. s.l. : Science., 1965., Vol. 49. 
  2. Studies of small DNA viruses found various adenovirus preparations: physical, biological and immunological characteristics. Rowe, W.P. et al. 1966, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 55, pp. 1467-1472.
  3. Adeno-associated Virus and the Development of Adeno-associated Virus Vectors: A Historical Perspective. Blacklow, N. R. 2004, Molecular Therapy, Vol. 10, pp. 981-989. 
  4. Adeno-Associated Virus Biology. Weitzman, M.D., Linden, R.M. 2011, Methods in Molecular Biology, Vol. 807.
  5. Biology of Adeno-Associated Virus. Berns, K. I., Giraud, C. 1996, Curr Top Microbiol Immunol, Vol. 218, pp. 1-23.
  6. Self-complementarity of terminal sequences within plus or minus strands of adenovirus-associated virus DNA. Koczot FJ, Carter BJ, Garon CF, Rose JA. 1973, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 70, pp. 215 - 219.
  7. Processing of adeno-associated virus RNA. Qiu, J., Pintel, D. Front Biosci, Vol. 13, pp. 3101-3115.
  8. The VP1 capsid protien of adeno-associated virus type 2 is carrying a phospholipase A2 domain required for virus infectivity. Girod, A., Wobus, C. E., Zadori, Z., Ried, M., Leike, K., Tijssen, P., Kleinschmidt, J. A., and Hallek, M. J Gen Virol, Vol. 83, pp. 973-978.
  9. Parvovirus replication. KI, Berns. 1990, Microbiol Rev , Vol. 54, pp. 316-329.
  10. Infectious entry pathway of adeno-associated virus and adeno-associated virus vectors. Bartlett JS, Wilcher R, Samulski RJ. 2000, J Virol, Vol. 74, pp. 2777-2785.
  11. Intracellular trafficking of adeno-associated viral vectors. Ding, W., Zhang, L., Yan, Z., Engelhardt, J.F. 2005, Gene Ther, Vol. 12, pp. 873-880.
  12. Adeno-associated virus mediated gene transfer,. Srivastava, A. J Cell Biochem, Vol. 105, pp. 17-24.
  13. The adeno-associated virus (AAV) Rep protein acts as both a repressor and an activator to regulate AAV transcription during a productive infection,. Pereira, D. J., McCarty, D. M., Muzyczka, N. J Virol, Vol. 71, pp. 1079-1088.
  14. The cryptic life style of adeno-associated virus. Berns, K. I., Linden, R. M. 1995, Bioessays, Vol. 17, pp. 237-245.
  15. Transcriptional repression by YY1, a human GLI-Kruppel-related protein, and relief of repression by adenovirus E1A protein. Shi, Y., Seto, E., Chang, L. S., and Shenk, T. 1991, Cell, Vol. 67, pp. 377-388.
  16. Adeno-associated virus P5 promoter contains an adenovirus E1A-inducible element and a binding site for the major late transcription factor. Chang, L. S., Shi, Y., and Shenk, T. 1989, J Virol, Vol. 63, pp. 3479-3488.
  17. Role of the adenovirus DNA-binding protein in in vitro adeno-associated virus DNA replication. Ward, P., Dean, F. B., O’Donnell, M. E., and Berns, K. I. 1998, J Virol, Vol. 72, pp. 420-427. 
  18. Adenovirus E1B 55-Mr polypeptide facilitates timely cytoplasmic accumulation of adeno-associated virus mRNAs. Samulski, R. J., and Shenk, T. 1988, J Virol, Vol. 62, pp. 206-210. 
  19. Transduction with recombinant adeno-associated virus for gene therapy is limited by leaidng stran synthesis. Fisher, K. J., Gao, G. P., Weitzman, M. D., DeMatteo, R., Burda, J. F., Wilson, J. M. 1996, J Virol, Vol. 70, pp. 520-532.
  20. Adeno-associated viruses can induce phosphorylation of eIF2alpha via PKR activation, which can be overcome by helper adenovirus type 5 virus associated RNA. Nayak, R., and Pintel, D. J. 2007, J Virol, Vol. 81, pp. 11908–11916.
  21. DNA amplification of adeno-associated virus as a response to cellular genotoxic stress. Yalkinoglu, A. O., Heilbronn, R., Burkle, A., Schlehofer, J. R., zur Hausen, H. 1988, Cancer Res, Vol. 48, pp. 3123-3129.
  22. Gene Therapy Using Adeno-Associated Virus Vectors. Berns K.I., Daya S.,. 4, October 2008, Clin Microbiol Rev., Vol. 21, pp. 583-593.
  23. Adeno-associated Virus Serotypes: Vector Toolkit for Human Gene Therapy. Zhijian Wu, Aravind Asokan, R. Jude Samulski. 2006, Vol. 14, pp. 316-327.
  24. Clades of Adeno-associated viruses are widely disseminated in human tissues. Gao, G., Vandenberghe, L. H., Alvira, M. R. Lu, Y., Calcedo, R., Zhou, X., and Wilson, J. M. 2004, Vol. 78, pp. 6381-6388.
  25. Tailoring the AAV vector capsid for gene therapy. Vandenberghe, L. H., Wilson, J. M., Gao, G. 2009, Gene Ther, Vol. 16, pp. 311-319.
  26. Generation and characterization of chimeric, recombinant AAV vectors. Hauck, B., Chen, L., and Xiao, W. 2003, Mol Ther, Vol. 7, pp. 419-425.
  27. Cross-dressing the virion: the transcapsidation of adeno-associated virus serotypes functionally defines subgroups. Rabinowitz, J. E., Bowles, D. E., Faust, S. M., Ledford, J. G., Cunningham, S. E., Samulski, R. J. 2004, J Virol, Vol. 78, pp. 4421–4432.
  28. Insertional mutagenesis of AAV2 capsid and the production of recombinant virus. Rabinowitz J.E., Xiao W, Samulski R.J. 2, December 1999, Virology, Vol. 265, pp. 274-285.
  29. AAV-mediated factor IX gene transfer to skeletal muscle in patients with severe hemophilia B. Manno CS, Chew AJ, Hutchison S, et al. 8, 2003, Blood , Vol. 101, pp. 2963-2972.
  30. Selective and rapid uptake of adeno-associated virus type 2 in brain. Bartlett JS, Samulski RJ, McCown TJ. 8, 1998, Human Gene Therapy, Vol. 9, pp. 1181-1186.
  31. Adeno-associated virus vector transduction of vascular smooth muscle cells in vivo. Richter M, Iwata A, Nyhuis J, et al. 3, 2000, Physiological Genomics, Vol. 2, pp. 117-127.
  32. Persistent expression of human clotting factor IX from mouse liver after intravenous injection of adeno-associated virus vectors. Koeberl DD, Alexander IE, Halbert CL, Russell DW, Miller AD. 4, 1997, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 94, pp. 1426-1431.
  33. Human fibroblast growth factor receptor 1 is a co-receptor for infection by adeno-associated virus 2. Qing K, Mah C, Hansen J, Zhou S, Dwarki V, Srivastava A. 1, 1999, Nature Medecine, Vol. 5, pp. 71-77.
  34. Membrane-Associated Heparan Sulfae Proteoglycan Is a Receptor for Adeno-Associated Virus Type 2 Virions. Summerford C, Samulski RJ. 2, 1998, Journal of Virology, Vol. 72, pp. 1438-1445.
  35. AlphaVbeta5 integrin: a co-receptor for adeno-associated virus type 2 infection. Summerford C, Bartlett JS, Samulski RJ. 1, January 1999, Nature Medecine, Vol. 5, pp. 78-82.
  36. Harmless Virus Kills Some Cancers. State., Penn. June 23, 2005, Science Daily. 
  37. Efficient Transduction of Vascular Endothelial Cells with Recombinant Adeno-Associated Virus Serotype 1 and 5 Vectors"". Chen S, Kapturczak M, Loiler SA, et al. (February 2005). 2, 2005, Human Gene Therapy , Vol. 16, pp. 235-247.
  38. Novel adeno-associated viruses from rhesus monkeys as vectors for human gene therapy. Gao GP, Alvira MR, Wang L, Calcedo R, Johnston J, Wilson JM. 18, 2002, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 99, pp. 11854-11859.
  39. Adeno-Associated Virus Type 6 (AAV6) Vectors Mediate Efficient Transduction of Airway Epithelial Cells in Mouse Lungs Compared to That of AAV2 Vectors. Halbert CL, Allen JM, Miller AD. 14, 2001, Journal of Virology, Vol. 75, pp. 6615-6624.
  40. Analysis of AAV Serotypes 1–9 Mediated Gene Expression and Tropism in Mice After Systemic Injection. Carmela Zincarelli, Stephen Soltys, Giuseppe Rengo, and Joseph E Rabinowitz. 6, 2008, Vol. 16, pp. 1073-1080.
  41. Vectors used in gene therapy clinical trials. The Journal of Gene Medicine Online Library. [Online] 2014. http://www.abedia.com/wiley/vectors.php.
  42. New Drugs/Drug News/New Medical Devices. Pharmacy and Therapeutics. 2014;39(6):392-423.
  43. A phase I study of aerosolized administration of tgAAVCF to cystic fibrosis subjects with mild lung disease. Aitken ML, Moss RB, Waltz DA, Dovey ME, Tonelli MR, McNamara SC, Gibson RL, Ramsey BW, Carter BJ, Reynolds TC. 15, October 10, 2001, Human Gene Therapy, Vol. 12, pp. 1907-1916.
  44. Adenovirus-Associated Virus Vector–Mediated Gene Transfer in Hemophilia B. Amit C. Nathwani, M.B., et al. December 10, 2011, The New England Journal of Medecine, Vol. 365, pp. 2357-2365.

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