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研究用

3Dプリンターで肝臓組織を作成、化合物評価をいたします!Organovo社 in vitro 肝毒性/肝障害薬理試験サービス
Organovo社:3Dプリンターで肝臓組織を作成、化合物評価をいたします!

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Organovo社では3D Bioprinterを用いて作製した3D肝臓組織(ExVive™ ヒト肝臓組織)を使用した肝毒性評価試験サービスを提供します。

肝毒性は医薬品開発においてしばしば見られる副作用ですが、従来のin vitro安全性評価モデルでは生体の複雑な構造・機能を再現することは難しく、正確な予測が困難でした。また、動物を用いた安全性評価においても種差の問題があり、ヒトの細胞を用いた新たなin vitro肝毒性評価モデルが必要とされています。

さらに、近年は非アルコール性脂肪肝障害(NAFLD/NASH)の増加が問題となっているものの、ヒトの細胞を用いてそれらの病態を忠実に再現することは困難でした。

Organovo社のExVive™ヒト肝臓組織は、バイオプリンティング技術を用いて複数種の細胞を再現性よく共培養することで実際の生体に近い三次元組織を形成しており、肝毒性評価に有効なツールとなります。また、NAFLD/NASHに見られる脂肪肝、線維症を再現することができ、薬効評価にも有用となります。

ExVive™ ヒト肝臓組織模式図作製されたExVive™ ヒト肝臓組織

図1 ExVive™ ヒト肝臓組織模式図(左)
ExVive™ ヒト肝臓組織は、専用のバイオプリンターを用いてTranswell Insert上に、複数の細胞を再現性よく配置します。

図2 作製されたExVive™ ヒト肝臓組織(右)
実際の作製された組織のサイズサイズは2 mm x 2 mm x 0.5 mm となります。

特長

  • 実際の生体に近い組織学的な特長を再現
  • 長期間の代謝酵素発現を確認しており、最大28日間の化合物試験が可能
  • 肝毒性を2Dと比べて高感度に検出
  • 線維症を再現し、抗線維症化合物の薬効評価が可能

ExVive™ Human Liver Tissue構造・機能

Organovo社のExVive ™ヒト肝臓組織は肝細胞、肝星細胞、内皮細胞で構成されており(オプションでクッパー細胞を追加可能)、実際の肝臓組織と同様に実質性細胞(HC, 肝細胞)を中心に構成された領域と非実質性細胞(NPC, 肝星細胞、内皮細胞)を中心に構成された領域が別々に存在します。
また、各種代謝酵素やトランスポーターの発現が長期間維持されることを確認しています。

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図3 ExVive™ Human Liver Tissue H&E染色画像 (左)
ExVive™ Human Liver Tissue H&E染色画像 非実質細胞(NPC; 肝星細胞や内皮細胞)を中心に構成された領域と、肝細胞(HC)を中心に構成された領域が明確に区別でき、ヒト肝組織と非常に類似した組織像が確認できた。
図4 ExVive™ Human Liver Tissue 免疫染色画像 (右)
ExVive™ Human Liver Tissue 免疫染色画像 アルブミン産生の肝細胞(赤色、アルブミン)と非実質性細胞の間にはタイトジャンクション(緑色、E-カドヘリン)が形成され、密な細胞ネットワークが形成されている。
発現解析データ
図 5 ATP, Albumin, CYP3A4発現解析データ
ExVive™ ヒト肝臓組織は、一般的な2D培養で培養した肝細胞と異なり、アルブミンやATP、CYP3A4酵素発現が4週間にわたり維持された。

ExVive™ Human Liver Tissue線維症モデル

Organovo社の3D肝臓組織は線維症を誘発することが報告されている化合物(MTX, TAA)、およびTGFβ処理により、ヒト臨床での結果と類似した線維化パターンを再現します。また、TGFβ刺激による線維化誘導に関与することが知られているSMAD2/3タンパク質のリン酸化、TIMP1タンパク質放出量の増加など、分子レベルでの変動も再現しており、抗線維症効果の詳細な評価が可能となります。

線維化誘導

図6 TGFβ, MTX, TAA処理による線維化誘導
ExVive™ ヒト肝臓組織に線維化を誘発することが知られているTGFβ, MTX, TAAの処理を行った。それぞれ異なるパターンでの線維化が確認された。 (Norona, et al. (2016) Tox Sci. 154(2):354-367.)

パラメーターの変動
図7 TGFβ処理におけるパラメーターの変動
TGFβ処理したExVive™ ヒト肝臓組織ではリン酸化SMAD2/3タンパク質、TIMP1タンパク質産生量の増加が確認された。
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商品は「研究用試薬」です。人や動物の医療用・臨床診断用・食品用としては使用しないように、十分ご注意ください。

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