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記事ID : 11626
研究用

二倍体ヘテロ型遺伝子破壊株分裂酵母 S. pombeライブラリを使用した創薬ターゲット探索 & 毒性スクリーニングGPScreen™ 創薬ターゲット探索&毒性ターゲットの同定パネルサービス
Bioneer社;二倍体ヘテロ型遺伝子破壊株分裂酵母 S. pombeライブラリを使用したパネルサービス

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背景

Bioneer社は、分裂酵母の二倍体ヘテロ型遺伝子破壊株ライブラリを使用したゲノムワイドな創薬ターゲットスクリーニングサービスシステム“GPScreen™”を提供しています。GPScreen™は、癌、代謝性疾患、希少疾患など多くの重点疾患領域を対象にしたハイスループット対応のスクリーニングサービスであり、新薬候補化合物の創薬ターゲット探索及び候補化合物同定後の毒性ターゲットの解明に有用なサービスです。 
GPScreen™は、英国がん研究センターのポール·ナース博士(Nat. Biotech, 28, 617–623 (2010))、Bioneer社および、Korea Research Institute of Bioscience & Biotechnology(KRIBB)らが共同で開発した、独自の分裂酵母のゲノムワイド破壊株ライブラリを基にしています。この破壊株ライブラリは、S. Pombe酵母株ゲノムの約98.5%を占める、4840個のヘテロ型遺伝子破壊株で構成され、創薬ターゲットの同定、遺伝子発現や合成致死性のプロファイリングのような様々な遺伝的および化学的スクリーニングに最適化されています。

GPScreen(TM) 創薬ターゲット探索&毒性ターゲットの同定パネルサービス

原理

GPScreen™は、二倍体の分裂酵母 S. pombeのゲノムワイドなヘテロ型遺伝子破壊株ライブラリを作製し、"薬物誘発性ハプロ不全(DIH, Drug-induced Haploinsufficiency)"を利用することで、創薬ターゲットの同定が可能となります。
DIH遺伝子破壊株は、片方の染色体において特定のタンパク質をコードする遺伝子を欠損させ、タンパク質発現を正常レベルの50%程度に抑えたヘテロ型遺伝子破壊細胞で、特定の標的タンパク質をターゲットとする薬剤に対して高い感受性を持ちます(Fig.1)。そのため、野生型のS.pombe に比べて薬剤感受性が特異的に向上しており、細胞増殖の低下を指標として、薬物または薬物候補化合物の効果をより強く検出することが可能となります (Fig.2)。


(Fig.2) 遺伝子発現量と薬剤の感受性の相関図

(Fig.3) 野生型およびヘテロ型遺伝子破壊株の薬剤感受性

 

近年、多くの論文で、出芽酵母のS. cerevisiae (Baetz K et al., 2004; Lum et al., 2004)におけるDIHを用いた創薬ターゲットの同定が報告されています。分裂酵母S. pombeは、出芽酵母S. cerevisiaeよりも細胞分裂パターンが哺乳動物細胞に近く(Fig.3)、より哺乳動物細胞に近いモデル細胞として使用されています。

出芽酵母S.cereviaseと分裂酵母S.pombe、哺乳動物の細胞分裂パターン比較
(Fig.3) 出芽酵母S.cereviaseと分裂酵母S.pombe、哺乳動物の細胞分裂パターン比較

 

特長

  • ゲノムワイドスクリーニングを用いて網羅的に創薬ターゲットを同定
  • 前臨床ステージ前の毒性(オフ)ターゲットの探索
  • 4840遺伝子(分裂酵母ゲノムの約98.5%)に対して網羅的にアッセイ可能
  • セルベーススクリーニング
  • 天然化合物の標的分子探索に有用
  • ヒトおよび動物種細胞株より低コスト、短納期

 

GPScreen™ 試験例

GPScreen™は、薬物候補の分子ターゲットを正確に同定します。

GPScreen(TM)を使用した創薬ターゲットの同定例
(Fig.5) GPScreen™を使用した創薬ターゲットの同定例
A)サイトカラシンAの構造
B)Act1タンパク質レベルを低下させたact1ヘテロ欠失変異体は、サイトカラシンA存在下において、特異的に細胞の増殖率が低下した。本GPScreen™スクリーニング結果において、サイトカラシンAはAct1タンパク質の機能を特異的に阻害していることが示された。

 

試験条件について

GPScreen ™サービスは、ゲノムワイドなスクリーニング(4840全変異株を使用)の他に、必須遺伝子のスクリーニング(1259必須遺伝子変異株使用)も提供しています。

一次試験サービス
野生型S. pombe におけるGrowth-inhibitory Activity (GI50)の決定をします。一次試験は、GPScreen™ の前に、必要な全ての化合物に対して実施します。

二次試験サービス
1) S. pombeゲノムワイド破壊株(4840種類遺伝子)を使用したGPScreen™ サービス
2) S. pombeの必須遺伝子破壊株(1259種類遺伝子)を使用したGPScreen™ サービス

参考文献

・Lee JH et al (2012) The natural anticancer agent plumbagin induces potent cytotoxicity in MCF-7 human breast cancer cells by inhibiting a PI-5 kinase for ROS generation. PLoS One. 7 e45023. PMID: 23028742.
・Kim.Du et al, Analysis of a genome-wide set of gene deletions in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe. Nat Biotechnol. 2010 Jun;28(6):617-23.
・Bayne EH et al., Stc1: a critical link between RNAi and chromatin modification required for heterochromatin integrity. Cell. 2010 Mar 5;140(5):666-77.
・Assen Roguev et al.,Conservation and Rewiring of Functional Modules Revealed by an Epistasis Map in Fission Yeast. Science 17 October 2008: Vol. 322 no. 5900 pp. 405-410

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商品は「研究用試薬」です。人や動物の医療用・臨床診断用・食品用としては使用しないように、十分ご注意ください。

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