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DkTx（ダブルノットトキシン）とは
ダブルノットトキシン (DkTx) は、Chinese bird spider1 の毒から単離された 75 アミノ酸のペプチド毒素です。DkTx は、外側の細孔ドメインを標的にすることにより、TRPV1 チャネルを選択的に活性化します。DkTxは、二価性を有しており、開いた状態依存的にTRPV1に結合します1。
DkTx は、短い7つのアミノ酸リンカーで区切られた、knot1 (K1) および knot2 (K2) と呼ばれる2つのhead-to-tail阻害性システインノット (ICK) モチーフ繰り返しで構成されていることが示されています。 各ユニットは構造的および機能的に独立した実体として存在することができ、組み合わせると相乗効果を発揮して非常に高い親和性を持つリガンドを生成します1,2。 DkTx の2つの ICK モチーフは、テトラマー チャネルの隣接サブユニット内の2つの相同結合部位に結合し、そのリンカーは緊張した拘束された構造をとります。ICKローブは膜二重層の脂質とも相互作用し、毒素-チャネル-脂質の三者複合体を形成します。DkTxは膜に分配され、その2つの結び目がTRPV1の外側の細孔領域に結合して持続的なチャネルの活性化をもたらすことがわかっています3-5。
TRPV1は、侵害受容性感覚ニューロンで発現する非選択的陽イオンチャネルであり、有害な刺激の伝達や熱感覚に重要な役割を果たします。
末梢神経系では、TRPV1 チャネルは、主に痛みの知覚、伝達、および調節プロセスを媒介する脊髄後根神経節ニューロン、三叉神経節、および一次感覚ニューロンで高度に発現していることがわかりました。 中枢神経系では、TRPV チャネルは主に体温の調節、シナプス神経伝達物質の放出、シナプス伝達、アポトーシスに関与していることがわかりました。 さらに、TRPV1 は非神経細胞で広く発現しており、免疫システムにおいて重要な役割を果たすことが示されています。TRPV1 は、複数の有害な刺激に対する受容体として、鎮痛薬や抗炎症薬の開発における新たな有望な標的として浮上しています6,7。
