NOTCH シグナル伝達経路関連抗体

NOTCH 経路は、隣接する細胞がコミュニケーションを行い、適切な発生の役割を果たすための基本的なシグナル伝達システムです。NOTCHタンパク質は、直接的な細胞間のコンタクトを通して、極めて重要な細胞機能を仲介しています。NOTCH シグナル伝達では、胚期および成体期における様々な細胞分化プロセスを制御する遺伝子調節メカニズムが関与しています。

NOTCH シグナル伝達は、以下の役割も果たします。

• 神経機能と発生
• 動脈内皮細胞の安定化と血管新生
• 原始弁の形成と心室の発生・分化における重要な細胞間コミュニケーションの調節
• 心臓弁のホメオスタシス
• 膵内分泌細胞と膵外分泌細胞の細胞系譜の適時決定
• バイナリーな細胞運命の決定への影響
• 骨発生中の造血幹細胞コンパートメントの拡張
• リンパ系共通前駆細胞からT細胞系統へのコミットメント

NOTCH シグナル伝達の欠陥は、T-ALL (T 細胞急性リンパ性白血病)、CADASIL (皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症)、MS (多発性硬化症)、ファロー四徴症、アラジール症候群、および多くのがんなど、多くの疾患に関与しています。 Notch受容体は、機能的な細胞外ドメイン（NECD）、膜貫通ドメイン（TM）、細胞内ドメイン（NICD）からなる1回膜貫通型タンパク質です。シグナルを受け取った細胞では、γ-セレクターゼ（アルツハイマー病にも関与）がTM（S3 cleaved notch）からNICDを切り離し、これが核へ移行します。そこでCSL (CBF1/Su(H)/Lag-1) ファミリー転写因子複合体と結合し、その結果、標準的な csl notch標的遺伝子であるMyc、p21及びHESファミリーメンバーが活性化されます。

Notchシグナル伝達経路は、ヒトの疾病介入に直結していることから、薬理学研究での急成長分野となっています。NICDの核内蓄積をもたらす Notch受容体の活性化変異は、成人T細胞急性リンパ芽球性白血病およびリンパ腫でよく見られます。さらに、機能喪失型Notch受容体およびリガンド変異は、アラジール症候群やCADASIL（常染色体優性脳動脈症）など、いくつかの疾患に関与しています。Notch シグナル伝達経路内で発見された抗体とタンパク質を利用した研究は、がん治療においても大きな期待が寄せられており、これらの製品は科学界で高く評価されています。進化的に高度に保存されたnotch シグナル伝達経路は、発生過程の細胞の運命決定を調節し、成体組織のホメオスタシスを維持します。Notch シグナル伝達はタンパク質分解によって媒介されます。Notch シグナルの量とタイミングの調節は、リガンドと受容体の翻訳後修飾とその輸送によって管理されています。

Notch 受容体は、Ⅰ型1回膜貫通型ヘテロ二量体タンパク質です。これらは機能的な細胞外ドメイン（NEXT）、膜貫通ドメイン（TM）、細胞内ドメイン（NICD）を含んでいます。Notch 受容体は、近隣細胞によって提示されたリガンドに結合することによって活性化されます。Notch の成熟は ER とゴルジ体で起こります。タンパク質のフコシル化は機能受容体にとって不可欠であり、ER のシャペロン O-fut を介して起こります。Notch 上のフコースのパターンが異なると、Notch を活性化する特定のリガンドの適性が変化します。フコースの伸長は Fringe によって行われます。S1（site 1）部位 での Furin によるタンパク質分解切断により、Notch は細胞表面に輸送されます。

Delta と Jagged は、Notch リガンドの主なクラスです。これらは I 型膜貫通タンパク質であり、Neur と Mib（E3 ユビキチンリガーゼ)によってユビキチン化され、Epsin 媒介エンドサイトーシスを引き起こします。Notch リガンドの修飾は、Rab11に依存したプロセスでリガンドの細胞表面へのリサイクルを誘導します。受容体-リガンドの効果的な相互作用は、Notch のグリコシル化状態に依存します。リガンドエンドサイトーシスは、部分的または完全なドメインの解離を引き起こし、それによって Notch がADAMメタロプロテアーゼによるS2部位の切断にさらされると考えられています。切断されると、Notch 細胞外ドメインはシグナルを送る細胞 (隣接細胞) にトランスエンドサイトーシスされます。膜に結合した NEXT フラグメントはニカストリン (NCT) によって認識され、これにより NEXT は γ-セクレターゼの活性部位に移行します。γ-セクレターゼは、プレセニリン (PS)、NCT、PEN2、および APH1 で構成される酵素複合体です。γ-セクレターゼは、細胞質表面付近 (S3、S4 部位) から順に Notch 膜貫通ドメインを切断し、Notch 細胞内ドメイン (NICD) と Nβ ペプチドをそれぞれ放出します。 NICD は核に入り、転写を促進します。NICD が DNA 結合タンパク質 CSL に結合すると、アロステリック変化が引き起こされ、転写抑制因子の置換が促進されます。NICD/CSL インターフェースは Mastermind (MAM) によって認識され、この複合体はヒストンアセチラーゼ (HAT) のようなコアクチベーター (Co-A) をリクルートして、ターゲットプロモーター上に活性転写複合体を組み立てます。NICD が存在しない場合、CSL は遍在するコリプレッサータンパク質（Co-R） およびヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) と結合して、ターゲット遺伝子の転写をブロックします。

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