Necroptosis 関連抗体

Rockland immunochemicals社では、Necroptosis 研究のための抗体商品を多数取り揃えております。

電子カタログあります
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このたび、Rockland社の最新リソース「Cell Death eBook」の日本語版をリリースすることになりました！
この包括的な電子カタログは、アポトーシス、パータナトス、ネクロトーシス、クプロトーシスなど、
さまざまな細胞死経路を網羅し、そのメカニズムや意義について詳しく説明しています。

細胞死の種類のうちネクロトーシスは、細胞のホメオスタシスの特定の変化やアポトーシスが阻害された場合に誘発される、カスパーゼに依存しないプログラムされた細胞死です¹。ネクロトーシスは、正常な生物学的プロセス（炎症、創傷治癒、感染症への対抗など）だけでなく、疾患状態（がん、慢性炎症など）にも関与しています²。実際、ネクロトーシスは、状況に応じて、腫瘍細胞を保護したり、死に至らすことがあります³。ネクロトーシスは、アポトーシスとネクローシスの組み合わせと見なすことができます⁴。ネクロトーシスは、TNFα、TRAIL、インターフェロンγ、遺伝毒性ストレス、ウイルスDNA/RNA、細菌LPS、カスパーゼ8阻害などの外部または内部のトリガーで始まります。これらのシグナルは、Toll-like receptor (TLR) 、Tumor necrosis factor receptor 1、FAS、ZDNA binding protein 1 (ZBP1) などの受容体や結合タンパク質によって伝達されます。2最も理解されている経路は、TNF-α がその受容体である TNFR1 に結合することから始まる経路です（図を参照）。簡潔に説明すると、その結果、RIPK1、TRADD、TRAF2 & -5、cIAP1 & -2、LUBAC からなる複合体 I が形成されます。RIPK1がcIAP1/2 とLUBACによってポリユビキチン化されると、NF-κB経路の活性化によって細胞の生存が達成されます⁴。代わりに RIPK1 が CYLD または A20 によって脱ユビキチン化されると、TRADD と RIPK1 が遊離し、複合体Ⅱa (TRADD、FADD、RIPK1) または複合体Ⅱb (FADD、RIPK1) が形成されます。カスパーゼ8が存在し、活性化している場合、複合体IIa また はIIb を介してアポトーシスが生じます。しかし、カスパーゼ8 が阻害されるか存在しない場合、RIPK3 がリクルートされ、RIPK3 のオリゴマー化と自己リン酸化が引き起こされます⁵。その後、RIPK3 が MLKL をリン酸化してオリゴマー化させ、TRPM7⁶ を介してCa2+流入を誘導し、細胞膜の穿孔を促し、最終的にはネクロトーシスを引き起こします⁵。あるいは、活性酸素の存在下では RIPK1 の自己リン酸化が RIPK3 をリクルートしてネクロソームを形成し、再びネクロトーシスへと導きます⁷。

図：ネクロトーシス経路

ネクロトーシスは、TNFa などのさまざまな刺激によって誘発されます。RIPK1 のユビキチン化は NF-kB の活性化を通じて細胞の生存につながり、一方、RIPK1 の脱ユビキチン化は複合体 II の形成につながります。RIPK1、RIPK3、MLKL からなる複合体であるネクロソームは、カスパーゼ8の阻害によって複合体 IIa または IIb から形成されます。(Chen et al., 2019 より引用) ネクロトーシスの構成要素は、他の形態の細胞死と重複することがあります。例えば、パータナトスによる死はDNA損傷によって引き起こされ、その経路はRIPK1 および RIPK3 による PARP1 の刺激が関与している可能性があります⁸。ネトーシスによる細胞死は、RIPK1またはMLKL低分子阻害剤によってブロックすることができます⁹。オートファジーは、オートファゴソーム上にネクロソームを形成することで、ネクロトーシスを仲介することができます¹⁰。 ネクロトーシスは、神経変性、炎症、腎障害、がん (増殖、浸潤、血管新生、転移)² などの病態に重要な役割を担い、研究ツールや治療薬として、ネクロトーシス経路の多数の低分子モジュレーターが開発されています⁴。 例えば、ネクロスタチン-1 (Nec-1) とRIPA-5⁶はRIPK1の強力かつ選択的な阻害剤ですが、ポナチニブはRIPK1およびRIPK3の両方を阻害します。ネクロスルホンアミドは異なる作用機序を持ち、特にMLKLとRIPK3との相互作用を阻害します。これらの化合物はネクロトーシス研究の重要なツールであり、現在、多くの化合物ががん、大腸炎、関節炎、乾癬、アルツハイマー病、ALSに対して臨床試験中です⁴。

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