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制御された細胞死 (RCD, regulated cell death) は、細胞のホメオスタシス、組織のリモデリング、そして疾患において重要な役割を果たしています。生物学的に制御不可能なプロセスである偶発的細胞死 (ACD, accidental cell death) とは対照的に、RCDは専用の分子機構に依存しています。その機能は、胚発生のような生理的条件下 (このような条件下ではRCDは 「プログラムされた細胞死」として呼ばれています) 、あるいは感染症のような病的条件下で、不要な細胞を排除することです。古典的なアポトーシス以外に、現在ではいくつかの異なる形態のRCDが認められており、最もよく研究されているのはネクロプトーシスとパイロトーシスです。ネクロプトーシスとパイロトーシスは、主に持続時間、形態、炎症の結果が異なります。その分子機構は非常に複雑で絡み合っており、多くの病態に関与していることを示す証拠が増えつつあります。ヒトの疾患におけるRCDの役割は、エキサイティングな研究の焦点として浮上しています。
アポトーシス(Apoptosis)
アポトーシスは、これまでのところ最もよく特徴付けられたRCDであり、長い間、唯一のRCDであると考えられていました。アポトーシスは恒常的に (例えば胚発生の過程で) 、
あるいは様々な外的要因にさらされたときに誘導されます。アポトーシスには、内在性経路と外在性経路という2つの主要な経路が存在します。内在性経路は様々な細胞内シグナルが関与し、カスパーゼ-9の活性化につながります。対照的に、外因性経路は、細胞外の要因によってデスレセプターを介して開始され、カスパーゼ-8の活性化を誘導します。
アポトーシス細胞死は、DNAの断片化、膜のブレビング、アポトーシス小体の形成によって特徴付けられます。死細胞は、免疫反応を引き起こすことなく食細胞によって速やかに除去され、それにより恒常性が維持されます。アポトーシスはこのように「サイレント 」な細胞死と考えられています。
ネクロプトーシス(Necroptosis)
ネクロプトーシスは細胞外あるいは細胞内の障害によって開始されるRCDです。FASやTNFR1などのデスレセプター、あるいはTLR3、TLR4、DAI/ ZBP1などの病原体を認識するレセプターによって検出されます。ネクロプトーシスはMLKL、RIPK3、そして (少なくともいくつかの環境では) RIPK1のキナーゼ活性に決定的に依存しています。ネクロプトーシスによる細胞死は、イオンの流入、細胞の膨潤、細胞膜の溶解を引き起こし、その後、炎症性サイトカインやダメージ関連分子パターン (DAMPs) を含む細胞内内容物の制御不能な放出を引き起こします。
パイロトーシス(Pyroptosis)
パイロトーシスは、感染、組織傷害、代謝の異常などの状況下で、インフラマソームの活性化によって引き起こされるRCDです。インフラマソームは、病原関連分子パターン (PAMPs) 、ダメージ関連分子パターン (DAMPs) 、またはその他の免疫的な刺激を選択的に感知することによって集合します。その集合は、炎症性カスパーゼ (カスパーゼ-1またはカスパーゼ-4/5/11) 、サイトカイン (IL-1およびIL-18) および孔形成タンパク質であるGasdermin-Dの活性化につながります。パイロトーシスは、核の凝縮、細胞の膨潤、細胞膜孔の形成によって特徴付けられ、細胞の溶解や、HMGB1のような大きなサイズのDAMPを含む細胞内容物の放出につながります。
パイロトーシスは感染や細胞ストレスに対する強い反応であり、差し迫った危険を免疫系に知らせ、脅威の拡大を防ぎます。
オキシプトーシス(Oxeiptosis)
オキシプトーシスは、最近発見された酸化ストレスによって引き起こされるプログラムされた細胞死の一つです。
アポトーシスに似たカスパーゼ非依存的な細胞死として知られ、Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1)、phosphoglycerate mutase 5 (PGAM5) 、およびapoptosis-inducing factor mitochondria-associated 1 (AIFM1) の活性化が特徴としています (これはKEAP1/PGAM5/AIFM1経路と呼ばれています)。
通常、活性酸素種 (ROS) の蓄積によって細胞が過剰な酸化的損傷を受けると、オキシプトーシスが活性化されます。KEAP1を介して活性酸素を感知すると、PGAM5はKEAP1から解離し、ミトコンドリアに移動します。ミトコンドリア内では、PGAM5がAIFM1のSer116残基を脱リン酸化し、最終的にオキシプトーシスに至ります。細胞死をもたらすAIFM1の下流のシグナル伝達は、未だに解明されていません。
